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第44卷第9期 石 祺，王小姗. 宫内暴露抗癫痫药物对子代的影响［J］.
2024年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（9）：1298-1304 ·1299 ·

露AED的患者后代发生畸形的风险为3.1%~9.0%，比 及抑制性中枢神经递质作用，降低 AMPA 型谷氨酸
［5］
普通人高2~3倍 。其中，约37%的人患有2种轻度畸 受体活性及兴奋性中枢神经递质作用。临床用于
形，11%的人患有1种轻度畸形 。AED多药治疗的 难治性部分性发作、继发性全面强直阵挛发作
［5］
致畸风险（致畸率8.6%）比单药治疗（致畸率4.5%）更 （generalized tonic⁃clonic seizure，GTCS）的附加或单
高 ［6-7］ 。然而，在综合治疗中，AED的类型比数量更重 药治疗，对Lennox⁃Gastaut综合征和婴儿痉挛症也有
要。例如，丙戊酸（valproic acid，VPA）不仅与单药治 效。动物研究表明，TPM 可能有致畸性，目前机制
疗中较高的致畸遗传风险相关，也是多药治疗中产生 尚不清楚。TPM 的致畸率为 4.2%~4.8% ［12-13］ ，暴露
妊娠不良后果的主要因素 ［8-9］ ，包括对子代神经认知功 于TPM的子代有明显的神经发育不良风险，尤其是
能的负面影响。一项对出生在日本、意大利和加拿 每天服用 100 mg 或更高剂量时，会显著增加口面
大的 983 名婴儿的前瞻性分析显示，妊娠期暴露于 部、心脏和泌尿生殖系统的畸形风险，美国食品药
VPA单药治疗的子代，先天性畸形风险为11.1%，暴露 品监督管理局现已将TPM从妊娠C类药物改为妊娠

于苯妥英的先天性畸形风险为9.1%，而未暴露于AED D 类药物，并警告孕妇服用 TPM 可能对子代造成伤
［10］ ［14］ ［1］
子代的先天性畸形风险为3.1% 。 害 ，产前服用 TPM 与早产的风险增加也有关 。
如何对妊娠期癫痫患者进行最佳管理是一个 宫内暴露TPM影响子代行为/神经发育的证据有限，
世界性临床难题，妊娠期癫痫的治疗必须平衡胎儿 一项关于宫内暴露TPM与健康对照组的研究表明，
AED暴露的风险和癫痫发作带来的危害，建议能够 TPM 可能导致子代发育迟缓，因此，不仅要关注药
测量孕前 AED 血药浓度水平（在早晨给药之前）作 物暴露的直接影响，而且要跟踪这些子代后期的发
为参考，更好地指导未来妊娠期间的药物剂量调 育情况，TPM暴露可能在运动、认知、执行功能和行
整。医生应将这些问题与潜在的癫痫综合征综合 为等的发展方面对子代产生影响 ［15］ 。最近北欧一
评估，并在与患者进行充分沟通后选择合适的 项人口保健记录研究提示，TPM与自闭症谱系障碍
AED。本文综述了近年来有关宫内暴露 AED 的相 的风险增加也有关 。
［16］
关研究，希望给予临床工作者一些参考。 1.2 拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）
LTG 通过抑制神经元膜电压依赖性钠通道，稳
1 常见AED对子代的影响
定突触前膜，减少兴奋性递质谷氨酸及门冬氨酸释
对于产前暴露于AED对子代长期发育的影响， 放，抑制痫样放电扩散发挥作用。临床用于部分性发
人们所知甚少。大量的动物研究表明，产前暴露于 作和 GTCS 的附加或单药治疗，以及 Lennox⁃Gastaut
AED 可导致发育迟缓，而在人体研究中则结果不 综合征、失神发作和肌阵挛发作的治疗。研究表
一。一些实验研究表明，暴露于苯妥英的儿童运动 明，LTG 致畸率为 2.0%~3.7% ［12-13］ 。在宫内长期暴
功能受损。芬兰对于 AED 宫内暴露队列的随访结 露于 LTG 的子代与健康对照组相比并没有明显的
果表明存在婴儿发育障碍的风险 ［11］ 。对出生前暴 低智商或特殊的语言、非语言或空间能力障碍 ［10］ 。
露于AED环境中的年龄较大的儿童的研究表明，他 LTG 对神经发育没有明显负面影响，但在确认 LTG
们的智力、认知水平和学习能力较低 ［11］ 。神经发育 对孕妇完全“安全”之前，建议对大量儿童进行更长
问题的确切发病机制尚不清楚，AED与胎儿发育的 期的随访。
致畸风险相关，主要先天畸形的患病率也因治疗类 1.3 奥卡西平（oxcarbazepine，OXC）
型和剂量的不同而不同 。此外，可能影响子代神 OXC 是卡马西平 10⁃酮基衍化物，通过阻断电
［4］
经认知发育的因素还包括孕产妇癫痫综合征、妊娠 压依赖性钠通道，抑制神经元的钠依赖性动作电位
期癫痫发作、叶酸和其他营养缺乏状态、产妇智商 持续高频放电发挥作用，肝酶诱导作用小。临床用
和儿童成长的社会环境等。其次，由于设计不良、 于部分性发作、GTCS 单药治疗，部分性癫痫的附加
样本量小以及方法缺乏一致性，大多数研究未能提 治疗，对某些难治性癫痫有效。OXC 致畸率约为
供结论性结果或出现了相互矛盾的结果。下面介 3% ［17］ 。目前对暴露于OXC的研究相对较少。
绍几种目前临床常用AED（表1）。 1.4 左乙拉西坦（levetriacetam，LEV）

1.1 托吡酯（topiramate，TPM） LEV 作用机制不明，可能特异性结合突触小泡
TPM 增 加 γ ⁃ 氨 基 丁 酸（γ ⁃aminobutyric acid， 蛋白 SV2A。临床用于部分性发作单药治疗，各类
GABA），进一步激活 GABAA受体，加强氯离子内流 全面性发作或分类不确定时的用药，对失神发作、