Page 129 - 南京医科大学自然版

第44卷第9期 石 祺，王小姗. 宫内暴露抗癫痫药物对子代的影响［J］.
2024年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（9）：1298-1304 ·1301 ·

痫发作并不会直接致使婴儿发育障碍，但如果AED LTG 及其代谢物的血清浓度在妊娠期间下降 50%~
完全停止，一些患者，特别是青少年肌阵挛性癫痫 70% ［29］ 。一项前瞻性、观察性队列研究的数据显
患者复发的风险很高。与全身性癫痫患者相比，局 示，接受单药治疗或与无相互作用药物联合治疗的
灶性癫痫患者在妊娠期间癫痫发作恶化的可能性 患者，妊娠期 LTG 血清浓度下降 56.1% ［34］ 。LTG 血
更高，尤其是额叶癫痫；此外，接受多药治疗或孕前 清浓度在分娩后的第 1 天就开始迅速恢复，通常在
未达到临床治愈标准的患者在妊娠期发生癫痫发 2~3 周内达到孕前水平 ［39］ 。LEV 血清浓度在妊娠
作恶化可能性也更高 ［31，34］ 。接受多药治疗的患者子 期下降 40%~60% ［40-41］ 。药代动力学研究显示，妊娠
代发育明显落后于接受单药治疗的患者子代，当妊 期间 OXC 主要代谢物的血清浓度与妊娠前或妊娠
娠期癫痫患者从多药治疗转向单一治疗时，子代发 后相比降低了 36% ［42-43］ ，血药浓度从妊娠早期开始
育迟缓的风险会大大降低。多元回归分析结果表 下降，20周后达到最低 ［40］ ，分娩后4~8周内血清浓度
明，多药联合治疗对婴儿发育的不利影响要大于剂 恢复到基线水平 ［43］ 。VPA 在妊娠后期总血清浓度
量增加所产生的影响。相关研究表明，低剂量单药 下降高达40%，非结合血清浓度无明显变化 ［44］ 。建
治疗导致的风险并不显著高于无 AED 的风险。因 议从妊娠试验阳性开始，在妊娠期间定期（如每月）
此，在孕前和怀孕期间，使用单一治疗和坚持较低的 测量 AED 血清水平 ［39］ ，以更好地指导用药，避免过
药物剂量对降低宫内暴露子代发育障碍的风险很 量服用AED。另外，癫痫患者母乳喂养子代的AED
重要 ［35］ 。 暴露研究表明，与服用 AED 治疗的母亲相比，子代
一些患有癫痫的女性可能需要在妊娠期进行 的AED药物暴露率较低，母亲服用AED时母乳喂养
多药治疗或增加剂量以保持对癫痫发作的充分控 对子代神经发育没有不良影响 ［30］ ，支持癫痫患者服
制。在多药联合治疗时，应尽量避免涉及VPA的联 用AED后母乳喂养。
合用药 ［23］ 。当VPA剂量超过600 mg/d时，致畸风险 同时，癫痫也会影响睡眠结构，妊娠期癫痫患
显著增加 ［35］ ，观察到的最大可归因风险是每天服用 者的睡眠质量明显低于健康孕妇 ［45］ ，这也可增加癫
［8］
1 500 mg以上 ，故妊娠前必须调整AED治疗，以减 痫发作频率，导致癫痫控制不佳。在妊娠期和产后
少可能的致畸风险。VPA 对全身性癫痫发作控制 进行连续的血清AED水平监测，有助于进行适当的
较好，但由于其致畸作用和对宫内暴露子代神经心 药物剂量调整，用最低所需剂量控制癫痫发作 。
［34］
理发育的负面影响，应尽可能避免使用。然而，一 宫内暴露于 AED 的婴儿比未暴露于 AED 的婴
些孕前仅用 VPA 控制癫痫或应用其他 AED 无法控 儿体重、身高更低，枕额径更小，身体发育减缓 ［46］ ，
制癫痫发作的妇女需在咨询后作出决定。应告知 可能是低出生体重和宫内生长限制的风险因素 ［35］ 。
患者在孕期继续服用 VPA 可能出现的影响，让患 大多数患有癫痫的孕妇可通过阴道分娩。孤立腭
者全面平衡利弊后慎重作出决定。另外，增加叶酸 裂是主要见于产前VPA暴露的腭裂类型，如暴露于
可降低 MCM 的风险 ［36］ ，美国妇产科医生推荐妊娠 VPA，建议婴儿在分娩后进行颅内压检查 ［47］ 。此外，
癫痫患者每日叶酸剂量为 4 mg，欧洲的指南一致 需要对孕产妇进行更大规模的长期随访研究，以确
建议使用高剂量（5 mg）叶酸进行孕前预防，妊娠癫 定宫内和产后暴露于 AED 的婴儿生长发育迟缓的
痫患者中高叶酸摄入者（5.0~5.4 mg）比低叶酸摄入 原因。
者（0.3~0.5 mg）的流产率更低 ［29，37］ 。然而，有动物研 目前还没有关于围产期维生素K预防的一般建
究表明补充高剂量叶酸可能会损害大脑发育，干扰 议。在怀孕期间，大多数AED（如LTG、OXC和LEV）
神经元连接，导致神经网络过度兴奋 ［38］ 。因此没有 应用时需要增加维生素 K 以弥补血清水平的下降，
足够的证据来回答最佳剂量问题，也不清楚更高剂 VPA 和卡马西平除外。单药治疗中的许多 AED 对
量的叶酸是否能提供更好的保护，通常认为每天 母乳喂养是安全的，应该鼓励妇女母乳喂养。
0.4 mg已是足够的剂量。
3 总结与展望
妊娠期 AED 浓度低于孕前基线的 65%可显
著增加癫痫发作的风险 ［34］ ；与此同时，妊娠期可改 在过去的二十年里，全球癫痫患者使用的AED
变AED的药代动力学，这可能与吸收改变、血液稀释、 种类大幅增加。随着人们对癫痫疾病的认识水平
清除率升高、代谢升高和蛋白结合等有关 ［2，34］ 。研究 提高、重视程度增加，以及对生活质量的要求提升，
［39］
显示，TPM 血清水平在妊娠晚期下降 30%~40% 。 越来越多的研究开始关注妊娠期暴露于 AED 对子