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第44卷第9期
               ·1306 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年9月


                  核转录因子红细胞 2 相关因子 2（nuclear factor              注会使心肌细胞进一步产生氧化应激，这在拯救梗
              erythroid⁃2⁃related factor 2，NRF2）是细胞抗氧化反         死心肌的过程中很难避免。糖尿病患者因长期处
              应的关键，可通过与抗氧化反应元件结合来增加                             于高血糖状态，心肌产生过多的 ROS，本身就存在
              下游抗氧化基因的转录，维持氧化还原的动态平                             较高的氧化应激，MIRI 可能使其进一步加剧，导致
              衡 。NRF2 参与调控糖尿病 MIRI 的发生发展，但                      SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化活性进一步
                ［5］
              机制尚不清楚。文章主要综述与糖尿病 MIRI 相关                         降低，丙二醛等促氧化产物含量增加，从而进一步
              的 NRF2 信号通路及其靶向治疗的研究进展，为糖                         加重心肌损伤。在糖尿病MIRI患者中，氧化应激是
              尿病MIRI临床治疗提供新的思路。                                 主要的病理生理机制，常表现为铁死亡、心肌线粒
                                                                体功能障碍等多种形式，NRF2 可能通过如下通路
              1 NRF2概述
                                                                发挥重要的作用。
                  NRF2 包含 605 个氨基酸，具有 7 个高度保守的
                                                                2.1  NRF2⁃System Xc⁃GPX4通路
                                       ［6］
              同源结构域（NEH1⁃NEH7） 。在正常生理条件
              下，组成型 NRF2 基因表达，其蛋白产物半衰期短，                             GPX4 属于 GPX 超蛋白家族，它可以对抗多种
              为10~15 min，如此短的半衰期归因于Kelch 样ECH                   氧化底物，从而保护细胞免受氧化损伤。GPX4 对
              关 联 蛋 白 1（Kelch⁃like ECH⁃associated protein 1，    于生物的存活十分重要，整体敲除GPX的小鼠表现
              KEAP1）与 NEH2 结构域中的 DLG 和 ETGE 基序结                 出胚胎致死性，而 GPX4 相关条件敲除小鼠还表现
              合，将 NRF2 隔离在与 E3 泛素连接酶 CUL3 的复合                   出选择性发育缺陷、细胞死亡增加或疾病易感性提
              物中，从而促进NRF2蛋白泛素化并随后通过26S蛋                         升 。System Xc⁃是由两个关键亚基（SLC7A11 和
                                                                  ［8］
              白酶体降解，这使得生理状态下细胞质内具有较                             SLC3A2）组成的氨基酸逆向转运蛋白，通常介导细
                                                                                                      ［9］
              低含量的 NRF2。NRF2 是细胞抗氧化反应的关                         胞外胱氨酸与细胞内谷氨酸跨质膜的交换 。一旦
              键，其最重要的功能是维持细胞内氧化还原反应                             胱氨酸进入细胞，就会被还原为半胱氨酸，并用于
              的动态平衡，当细胞受到氧化应激等内外刺激时，                            合成谷胱甘肽（glutathione，GSH），GSH 的巯基具有
              NRF2 与 KEAP1 解离，变得稳定并随后转移至细胞                      还原性，可作为体内重要的还原剂，而GPX4可以使
              核，通过与其他蛋白质相互作用并与抗氧化反应元                            用 GSH 作为辅助因子来解毒氧化应激过程中形
              件（antioxidant response elements，ARE）结合来增加         成的脂质氢过氧化物。氧化应激条件下，NRF2
                                   ［4］
              下游抗氧化基因的转录 ，如谷胱甘肽过氧化物酶                            可以增加 SLC7A11 的表达，这使得 NRF2⁃System
              4（glutathione peroxidase 4，GPX4）、溶质载体家族7成         Xc⁃GPX4 途径在维持氧化还原状态中发挥着重要
              员 11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）、  作用。
              超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和过氧                   铁死亡是一种新型细胞死亡，与氧化应激密切
              化氢酶等。NRF2 也受到其他多种机制调节，例如                          相关，以 ROS 产生和脂质过氧化为特征，其本质是
              NRF2 基 因 启 动 子 区 CpG 岛 的 高 甲 基 化 会 降 低            一种铁依赖性和脂质过氧化驱动的细胞死亡级联
              NRF2的表达，并增加细胞的氧化应激、炎症和细胞                          反应。其中，NRF2⁃System Xc⁃GPX4 途径存在于铁
              凋亡。乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化是组蛋白                            死亡中并得到广泛研究            ［10］ 。在肠缺血再灌注损伤
              的氨基末端修饰，其中乙酰化和甲基化通过影响                             引起急性肺损伤后，Dong等           ［11］ 在肺组织中观察到了
              NRF2 基因表达在缺血再灌注损伤中起主导作用。                          Ⅱ型肺泡上皮细胞线粒体形态呈现铁死亡的特征
              此外，在缺血再灌注损伤中非编码 RNA 对 NRF2 基                      性变化：线粒体变小且嵴减少，同时检测到丙二醛
              因的调节也被广泛研究 。                                      水平上升以及GSH水平下降，这进一步证实铁死亡
                                   ［7］
                                                                的发生。此外，铁死亡Ⅱ型肺泡上皮细胞中NRF2、
              2 NRF2与糖尿病MIRI
                                                                SLC7A11 以及 GPX4 的含量测定结果显示，NRF2、
                  当心脏组织中与抗氧化相关的酶，例如过氧化                          SLC7A11 的含量升高而 GPX4 的含量下降，表明
              氢酶、谷胱甘肽还原酶等，活性相对较低时，心脏易                           NRF2可能通过调节SLC7A11的表达发挥其抗铁死
              受到氧化应激的影响 。在心肌缺血以及再灌注的                            亡作用。
                                 ［6］
              整个过程中，最初的缺血可导致心肌细胞内活性氧                                 Tian等 研究发现，与正常小鼠相比，缺血再灌
                                                                          ［3］
             （reactive oxygen species，ROS）增加，而之后的再灌             注会进一步降低糖尿病小鼠的左室射血分数同时
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