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第44卷第9期       吴   旦，周嘉彬，钱玲玲，等. 核转录因子红细胞2相关因子2在糖尿病心肌缺血再灌注损伤中的
                  2024年9月               研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（9）：1305-1309                   ·1307 ·


                扩大心肌梗死面积，而胞内NRF2和GPX4的表达都                             已有文献证明 NRF2 是线粒体功能的枢纽因
                有明显的下降。推测可能的机制是糖尿病致使组                             子 ［15］ ，敲低NRF2的小鼠表现出线粒体功能损害，而
                织长期处于氧化应激环境，二价铁离子、丙二醛水                            NRF2 的激活会增强线粒体功能及抗应激能力。
                平上升，导致 NRF2 入核减少以及 GPX4 大量消耗，                     NRF2通过多种方式调节线粒体功能并影响线粒体
                最终使细胞死亡。                                          稳态，这是因为NRF2能够与线粒体结合，影响线粒
                    硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）是调节心血管稳              体功能，NRF2 信号通路主要通过与 KEAP1 的相互
                态的重要生理气体分子，它具有多种作用，包括参                            作用进行协调，在正常稳态条件下，KEAP1 通过直
                与 ATP 合成、线粒体呼吸和降低心脏 ROS 基础水                       接相互作用在细胞质内负向调节 NRF2 的蛋白水
                平。Wang 等   ［12］ 在一项关于糖尿病心肌病的研究中                   平，而 Strom 等 ［16］ 的研究发现，这种 NRF2⁃KEAP1 相
                观察到，应用外源性 H2S 可以通过 NRF2⁃GPX4 通                    互作用似乎在线粒体上也得以维持，KEAP1类似地
                路减轻高糖高脂处理后心肌细胞中的铁死亡和线                             存在于线粒体组分中，特别是线粒体外膜，同时也
                粒体凋亡。此外，外源 H2S 显著增加了 KEAP1 蛋                      观察到NRF2的缺乏会导致线粒体膜的通透性转变
                白的泛素化并减少了其与 NRF2 的结合，这使得                          以及线粒体肿胀的发生率增加，这证明 NRF2 可与
                NRF2 入核增多，提升了下游抗氧化物质的表达，                          线粒体直接相互作用。综上，糖尿病 MIRI 中 NRF2
                而 H2S 导致的 KEAP1 泛素化降解是滑膜蛋白所                       与线粒体存在直接相互作用，同时影响 DRP1 等蛋
                介导的，但是在糖尿病 MIRI 中尚未有类似的研究，                        白的表达从而调节线粒体稳态，减少细胞凋亡。
                H2S 是否对其有保护作用，是否同样与泛素化以及                          2.3 NRF2⁃血红素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO⁃1）
                NRF2⁃System Xc⁃GPX4 通路有关，有待进一步研究                  通路
                证实。                                                   HO⁃1 是一种受 NRF2 调控的二相抗氧化酶，它
                    柚皮素是一种富含多种生物活性的黄酮类化                           是重要的诱导应激反应蛋白，可将血红蛋白转化为
                合物，广泛存在于柑橘类水果中，已广泛用于预防                            一氧化碳、二价铁离子和胆绿素，并将上述产物还
                动脉粥样硬化、高血压、心律失常等心血管疾病。                            原为胆红素，从而发挥抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗血
                Xu 等 ［13］ 发现柚皮素通过 NRF2⁃System Xc⁃GPX4 通           栓作用   ［17］ 。目前，越来越多的研究表明 HO⁃1 可以
                路减轻了心肌缺血再灌注引起的大鼠心肌组织病                             表现出抗氧化潜力，保护心肌细胞免受氧化应激引
                理损伤、炎症和脂质过氧化。这提示 NRF2⁃System                      起的损伤，并进一步抑制 MIRI 的发生。NRF2 的激
                Xc⁃GPX4 通路对于糖尿病 MIRI 患者是一个潜在的                     活在 HO⁃1 表达中起着关键作用，NRF2⁃HO⁃1 这一
                治疗靶点。                                             经典通路已在很多疾病模型中得到了研究                    ［18］ ，而在
                2.2 NRF2⁃动力相关蛋白1（dynamin⁃related protein 1，       糖尿病MIRI 中，研究更多聚焦于此通路中NRF2的
                DRP1）通路                                           上游信号分子及其调节因子，并取得了新的发现。
                    研究表明，细胞内线粒体处于裂变和融合的稳                              STAT3 在缺血后处理的心脏保护中至关重要，
                态之中，氧化应激会导致线粒体过度分裂，从而引                            而 STAT 的激活依赖于 Brahma 相关基因 1（Brahma⁃
                发不可逆的细胞凋亡。而DRP1介导的线粒体分裂                           related gene 1，BRG1）。BRG1 是一种染色质重塑
                在非糖尿病患者的MIRI中发挥着关键作用。此外，                          酶，可调节 STAT3 结合靶点的染色质可及性，同时
                有研究证明DRP1介导的线粒体裂变在糖尿病小鼠                           BRG1还促进NRF2诱导HO⁃1以响应氧化应激。研
                的心肌细胞中增强，这说明 DRP1 可能是糖尿病中                         究表明，STAT3可以作为HO⁃1下游靶标对抗高血糖
                与MIRI相关的关键分子。                                     引起的心肌功能障碍，而糖尿病MIRI条件下，BRG⁃1
                    NRF2 作为调节细胞氧化还原的枢纽分子，                         在上述通路中的作用并不明确。Wang 等                   ［19］ 发现
                Wang 等 ［14］ 研究发现，MIRI 后糖尿病大鼠 DRP1 的               糖尿病MIRI下，无论是BRG1还是NRF2、HO⁃1以及
                mRNA 以及蛋白水平都存在一定程度的上调，同时                          p⁃STAT⁃3都有显著的下调，而使用异氟醚后处理的
                电镜下观察到了心肌线粒体裂变增加，而通过过表                            方法可以恢复上述下调的信号分子水平。此外，研
                达 NRF2 以及应用富马酸二甲酯（一种 NRF2 激动                      究发现 NRF2 基因敲低可消除异氟醚诱导的 BRG1
                剂），细胞中DRP1蛋白水平得到了显著的抑制。这                          上调，这似乎提示BRG1与NRF2之间存在着更加复
                证明在发生 MIRI 的糖尿病患者心肌中，NRF2 通过                      杂的相互作用。
                抑制DRP1的表达实现了对心肌细胞的保护作用。                               血管生成素样蛋白（angiopoietin⁃like protein 4，
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