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第45卷第1期
·122 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年1月
心脏收缩力有很大影响 ［32-33］ 。蛋白激酶 A、蛋白激 肌球蛋白分别增加了 50%和 94%。使用 0.3 μmol/L
酶C、钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶 D 和核 MYK⁃461处理小鼠后，Mybpc3 小鼠和Mybpc3 小鼠
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糖体 S6 激酶作用于cMyBP⁃C 的M结构域磷酸化位 SRX状态肌球蛋白分别增加了65%和70%，使DRX/
点，进而影响肌节的结构和功能。如蛋白激酶 A 的 SRX的比例正常化，证明了用 MYK⁃461单一处理肌
磷酸化抑制了cMyBP⁃C的N端区域结合肌动蛋白、肌 球蛋白可以改善由MYBPC3突变引起的肌节功能障
［34］
球蛋白⁃S2或改变肌丝的Ca 敏感性 。cMyBP⁃C的 碍，纠正HCM的典型表现——收缩性增强、舒张性减
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N端区域，特别是通过M结构域，以Ca 依赖的方式与 弱和ATP消耗过多。
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钙调蛋白（calmodulin，CaM）相互作用 。CaM是一种
3 cMyBP⁃C在儿童HCM中的临床应用前景
细胞内Ca 受体，它在与Ca 结合时可和几个目标蛋
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白结合并调节其活性，如Ca 依赖性激酶。N 端（C1⁃ 3.1 S⁃谷胱甘肽化cMyBP⁃C的诊断前景
M⁃C2结构域）也与肌球蛋白的S2片段结合，靠近杠 目前，HCM 是影响儿童和青少年的第2大常见
杆臂结构域。因此，可以通过cMyBP⁃C 的磷酸化和 心肌病 ［41］ ，主要表现为心肌过度收缩和舒张功能障
去磷酸化来动态调节肌球蛋白和肌动蛋白间的相 碍。cMyBP⁃C 的S⁃谷胱甘肽化可使氧化信号增强，
互作用。心肌肌联蛋白的构象可以影响半胱氨酸 从而引起 Ca 敏感性增加和横桥动力学减慢，是
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的S⁃谷胱甘肽化。生理条件下，谷胱甘肽与氧化型 HCM 舒张功能障碍的部分原因 ［42］ 。Rosas等 ［37］ 提出
谷胱甘肽的比例约为 100∶1，但在氧化应激增加情 血清 S⁃谷胱甘肽化 cMyBP⁃C 可能是一种心肌功能
况下可降至1∶1。氧化型谷胱甘肽可使肌联蛋白折 标志物。Zhou 等 ［43］ 研究发现有心肌舒张功能障碍
叠减弱，暴露出 Ig 结构域，使隐藏的半胱氨酸谷胱 的受试者血液中 S⁃谷胱甘肽化 cMyBP⁃C 的含量是
甘肽化，增加肌丝 Ca 敏感性，进而诱发保留射血 心肌舒张功能正常受试者的（1.46±0.13）倍。基于
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分数的心肌舒张功能障碍，心肌重构、肥厚以及纤 质谱的蛋白质组学已被证明是一种能够映射、定位
维化 ［36-37］ 。尽管对cMyBP⁃C翻译后修饰的影响提出了 和量化翻译后修饰的方法，识别与心血管疾病相关
多种假说，如蛋白质降解、蛋白质间相互作用的调 的翻译后修饰对临床至关重要 ［44］ 。因此，未来有望
节以及肌节收缩性和 Ca 敏感性的调节，但这些翻 通过检测循环血液中的S ⁃谷胱甘肽化 cMyBP⁃C 含
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译后修饰在心脏病理生理学中的作用仍然有待进 量来诊断 HCM 患儿，但此方法还有待进一步研究。
［1］
一步研究 。 3.2 心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂的治疗前景
2.3 肌球蛋白构象的调节 cMyBP⁃C 的基因相关位点突变可对 ATP 酶活
在肌节中，可以找到3种不同的肌球蛋白构象， 性和Ca 敏感性造成一定影响 ［45］ ，使得DRX/SRX 比
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调节这些构象的比例可以调整心肌的能量消耗。 值异常，出现超收缩性。Mavacamten（即 MYK⁃461）
在肌肉收缩的激活过程中，主要是肌球蛋白通过其 和Aficamten（即CK⁃274/CK⁃3773274）是心肌肌球蛋
两个头与肌动蛋白强结合。在肌肉松弛或舒张过 白 ATP 酶抑制剂，是现今研究的有潜力的 HCM 治
程中，有两种不同的肌球蛋白构象，即超松弛（super⁃ 疗药物 ［46-47］ 。它们的作用机制相同，主要是降低肌
relaxed，SRX）和无序松弛（disordered⁃relaxed，DRX） 球蛋白核苷酸结合口袋的基础Pi释放率，延迟肌球蛋
［28］
构象，这两种构象处于动态平衡 ［38-39］ 。SRX 是一种 白的机械化学循环，减少其ATP酶活性 ，Mavacam⁃
肌球蛋白双失活状态，在这种状态下两种 ATP 酶均 ten和Aficamten稳定了 SRX 构型，可使 DRX/SRX 比
被抑制；DRX 是一种肌球蛋白单失活状态，在这种 值趋于正常，改善心肌功能。Mavacamten 可显著降
状态下肌球蛋白能够水解 ATP 释放能量，增强肌节 低 HCM 患者的左心室流出道峰值压差并升高静脉
的收缩力。结构分析预测发现，这些构象会干扰肌 血氧分压 ［48-49］ 。Aficamten 可使梗阻性 HCM 患者的
球蛋白头间模体（interacting⁃heads motif，IHM）移动， 左心室流出道峰值压差显著降低，改善症状 ［50］ 。
放松成对的肌球蛋白分子 ［28］ 。在肌球蛋白 SRX 状 Mavacamten 半衰期较长，大约 6 周才能达到稳态浓
态下，ATP 酶的速率非常慢，而 ATP 水解活动与 度，而 Aficamten 的半衰期较短，2 周内就能达到稳
DRX 状态有关：cMyBP⁃C磷酸化促进DRX状态，肌球 态 ［51］ ，更有利于对患者的治疗。现今，Mavacamten
蛋白与 cMyBP⁃C 的相互作用稳定了SRX构型 ［38-39］ 。 的成人 3 期临床试验（EXPLORE⁃HCM 试验）已经
Toepfer 等 ［40］ 构建了 cMyBP⁃C 缺陷小鼠模型，与野 完成 ［52］ ，并于 2022 年 4 月获得了美国食品和药物管
生型相比，Mybpc3 小鼠和 Mybpc3 小鼠 DRX 状态 理局的批准 ，在中国，Mavacamten也已经由国家药
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