Page 126 - 南京医科大学自然版

第45卷第1期
·120 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年1月

中 致 病 基 因 发 生 率 为 ：MYBPC3 43.2% 、MYH7 间距约43 nm。该分子由1 274个氨基酸残基构成，
24.2%、TNNI3 13.7%、TNNT2 11.9%、TPM1 3.2%，可 分子量约为140 kDa，其在N 端有额外的 C0 结构域，
见MYBPC3突变发生率远高于MYH7及其他致病基 M 结构域中有 4 个磷酸化位点 ［13］ ，分别为 Ser⁃273、
因。另外，值得注意的是，在第 1 次阴性筛查后，大 Ser ⁃ 282、Ser ⁃ 302 和 Ser ⁃ 307（ 小 鼠 ，Uniprot ID
约 50% 的肌节蛋白基因突变携带者在 15年的随访 O70468），并且在C5结构域中有1个额外的28个氨
中发展为 HCM，其中各致病基因外显率为：MYBPC3 基酸的环，该环有时被称为心脏特异性插入，有学
43%、MYH7 66%、TNNI3 17%、TNNT2 50%、TPM1 者猜想与cMyBP⁃C 的独特功能有关，但有待进一步
［15］
42%、多种变异 63%，可见 MYBPC3 外显率较低，因 研究 。
而较难从家族史的角度解释与预测后代患有 HCM 1.2 cMyBP⁃C与肌球蛋白的相互作用
的风险，而应更加深入地解释 MYBPC3 与其控制 cMyBP⁃C 在肌小节中的位置仅限于 A 带的 C
的蛋白质功能之间的联系。由于 MYBPC3 的高突 区，其通过 C7 和 C10 结构域与肌球蛋白轻链和肌
变率与家族史预测的不准确性，对于儿童早发的 联蛋白骨架之间的强结合作用锚定在粗肌丝上。

HCM，优先考虑研究MYBPC3突变所引起的cMyBP⁃C C0 结构域通过带正电的氨基酸与肌球蛋白轻链的
改变对儿童HCM诊断与治疗的指导意义，对cMyBP⁃C 1 个短区域［氨基酸1554~1581（人类编号）］结合，同
进行更加全面的探索可以为儿童 HCM 的诊断及预 时 C7~C9 也是将结合亲和力最大化至0.5~3.5 μmol/L
后评估提供更多、更新的方法。 的必要条件 ［14］ 。cMyBP⁃C 调节肌丝的方式与其三
维几何排列有关（图2）。目前 cMyBP⁃C 与粗肌丝的
1 cMyBP⁃C的分子结构与分子相互作用分析
三维几何关系尚未彻底明确，不过存在许多假说，
1.1 分子结构 在其他文章中已经详细说明 ［15］ 。其中值得关注的
肌球蛋白结合蛋白 C（myosin binding protein⁃C， 为3个 cMyBP⁃C 分子重复地围绕粗肌丝形成“三聚
MyBP⁃C）有 3 种亚型，由不同染色体上的不同基因 体”皇冠样的结构。cMyBP⁃C 会影响肌球蛋白头部
合成，它们具有相似的初级结构，都是由7~8个免疫 的包装，并影响 3 组肌球蛋白在包装和激活过程中
球蛋白（immunoglobulin，Ig）以及3个纤维蛋白原⁃Ⅲ 的相互作用，这样只需要 1 个 cMyBP⁃C 分子就可以
（fibrinogen，Fn3）家族的球状结构域构成 ［13-14］ ，同时 控制 3 个肌球蛋白 ［16］ 。磷酸化与去磷酸化修饰对
还具有1个M结构域连接C1和C2，以及1个富含脯 cMyBP⁃C的正常功能也有重要作用。目前已发现了
氨酸和丙氨酸的区域（proline/alanine，P/A）位于 N 至少17个磷酸化点位，研究表明cMyBP⁃C的去磷酸
端（图 1）。其中 cMyBP⁃C 是心肌细胞特有的，在其 化加强其与肌球蛋白的作用，抑制肌动蛋白与肌球
他组织中检测不到，最初是在制备纯化肌球蛋白时发 蛋白的结合 ［17］ ；而其磷酸化又会导致相反效应——
现，并被认为是一种杂质（称 C 蛋白），但在随后被证 解除抑制、加强横桥循环 ［17］ ，在 HCM 患者中也能发
明是肌节的组成部分，发挥重要作用。cMyBP⁃C 分 现cMyBP⁃C 的磷酸化失调，这可能通过影响心肌的
［18］
布于心肌肌节的 A 带，与肌球蛋白丝垂直连接，互相 收缩特性而参与疾病的发病机制 。
M
ssMyBP⁃C MYBPC1 N- C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 -C Fn3
Ig

fsMyBP⁃C MYBPC2 N- C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 -C

cMyBP⁃C MYBPC3 N- C0 C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 -C

Schematic diagram of full length slow skeletal（ss），fast skeletal（fs）and cardiac（c）MyBPC paralogs. Each isoform comprises three Fn3 domains and
seven or eight Ig domains. The known binding partners and positions are indicated by the horizontal stripes. The phosphorylation sites in the P/A and M
domain of the ssMyBP⁃C and cMyBP⁃C paralogs are indicated by small black ellipses. The cMyBP⁃C has an additional 28 amino acid loop in the C5 domain.
图1 3种MyBP⁃C亚型示意图
Figure 1 Schematic diagram of three MyBP⁃C subtypes