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第45卷第1期              陈伟凯，唐金荣. 巨噬细胞极化在神经系统疾病中的作用及药物研究进展［J］.
                  2025年1月                      南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（1）：127-132                       ·129 ·


                RAW264.7细胞中IL⁃6启动子，上调IL⁃6的表达，从而                   并可激活T细胞分化迁移，这种现象可以通过iNOS
                促进RAW264.7细胞与4T1细胞共培养的M2d分化。                      抑制剂得以缓解，从而减少了 T 细胞的招募并促进
                                                                  了神经再生      ［30］ 。因此，使用 iNOS 抑制剂可能对缓
                2  巨噬细胞极化与神经系统疾病
                                                                  解神经系统中的髓鞘损伤和脱髓鞘现象有潜在疗
                    巨噬细胞在机体免疫调节、组织修复和新陈代                          效，有利于神经修复。在恢复期，IL⁃4 和 IL⁃13 诱导
                谢方面起着重要作用。对巨噬细胞极化机制的研                             巨噬细胞极化为 M2 型，使炎症得到控制，且促进
                究，有助于深入了解阿尔茨海默病（Alzheimer’s dis⁃                  髓鞘修复     ［31］ 。M2 型巨噬细胞分泌相关因子，如
                ease，AD）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、创伤          IL⁃10、TGF⁃β等因子协同 Th2 和 Treg 细胞抑制炎
                性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）等神经系统疾            症的进展    ［32-33］ 。
                病的免疫调节过程，为新型免疫治疗策略的开发提                            2.3  巨噬细胞极化在TBI中的作用
                供理论基础。疾病组织中巨噬细胞的极化方向可                                 不同极化的巨噬细胞群体在包括TBI在内的主
                以通过药物来调节，研究巨噬细胞极化的调节机制                            要中枢神经系统疾病中已被证实具有双重作用 。
                                                                                                             ［34］
                也有助于此类药物的研发。                                      研究证实，脑损伤后同时激活了M1型和M2型巨噬

                2.1  巨噬细胞极化在AD中的作用                                细胞，但其作用时长不一样，M1 样效应在脑损伤后
                    AD 是一种主要表现为进行性认知功能障碍的                         持续很长一段时间，而 M2 样反应的活性则逐渐下
                神经退行性疾病，是老年期痴呆的最常见原因之一。                           降 ［34］ 。调节 M1、M2 极化平衡已被证明对机体功能
                                                          ［20］
                研究表明，AD患者体内总体巨噬细胞百分比增加 ，                          恢复有益。然而，TBI 中巨噬细胞极化的分子机制
                而 M2b 巨噬细胞亚群减少，M1 巨噬细胞亚群增                         尚不完全清楚。值得注意的是，TBI后的神经炎症反
                                                                                                             ［35］
                加 ［21］ 。M2b 巨噬细胞亚群减少与认知能力下降相                      应非常复杂，不能仅通过M1/M2细胞极化去解释 。
                关，这是导致AD神经炎症病变的原因                 ［22］ 。AD患者      例如，研究者在控制性皮质冲击小鼠脑损伤模型中
                M1 巨噬细胞亚群的增加表明 AD 患者的促炎症反                         发现，损伤后多个时间点，邻近同侧病灶周围皮质
                应增强，这与AD病理中的神经炎症反应一致。M2a                          组织的活化巨噬细胞同时表达“M1”和“M2”表型标
                增加吞噬作用，产生生长因子，清除细胞碎片，促进                           志物  ［36］ 。在中枢神经系统损伤和疾病期间，这些细
                组织修复。M2b 与 AD 脑小胶质细胞中 CD32 和                      胞不是切换到极化的“M1”或“M2”表型，而是形成
                CD64的表达增加有关。M2c可由抗炎细胞因子IL⁃10                      复杂和混合表型的反应。脑损伤后，这些细胞的极
                或糖皮质激素诱导，并增加TGF⁃β在大脑中的表达，                         化反应表现出复杂多样和相互交织的特点，促炎、
                M1降低淀粉样蛋白负荷，但加剧神经元纤维缠结病                           抗炎以及组织修复同时发生。
                变 。相反，M2a增加淀粉样蛋白负荷，并在一定程                          2.4  巨噬细胞极化在其他神经系统疾病中的作用
                 ［23］
                度上改善 AD 早期和晚期的神经元纤维病变情况。                              帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第 2 常见
                在 AD 早期，标志物偏向于两种表型之一，即 M1 或                       的神经退行性疾病，且发病率不断上升。研究表明，
                M2a。然而，M1、M2a 和 M2c 的标志物在 AD 晚期升                  在PD早期阶段，巨噬细胞M2极化后分泌抗炎细胞因
                高。M1和M2（M2b除外）共同作用，调节AD所有阶                        子来减轻炎症反应，促进组织愈合和修复                  ［37-38］ 。随着
                段的神经炎症反应。M2b亚群在散发性AD 中很少                          病情进展，长时间的刺激以及聚集的α⁃Syn 可以直
                出现，但在AD唐氏综合征患者中升高，并与认知能                           接激发巨噬细胞向 M1 型转变，加重运动障碍并严
                力相关   ［24-25］ 。M2b亚群受小胶质细胞IC和TLR激活                重损害相邻神经元         ［39］ 。此外，癫痫是一种常见的慢
                的刺激   ［26］ ，通过TLR2途径刺激小胶质细胞诱导IFN                  性神经系统疾病，其特点是反复发生无端发作。强
                ⁃β表达，这可能促进寡聚物Aβ的分泌。                               有力的证据表明，癫痫与神经炎症有关，促炎细胞

                2.2  巨噬细胞极化在MS中的作用                                因子可以调节与癫痫发生相关的神经元兴奋性和
                    MS 是一种自身免疫性疾病，其特征是慢性炎                         神经病理结果       ［39］ 。研究表明，M1 型巨噬细胞在颞
                症，脱髓鞘，以及轴突和神经元损失                ［27］ 。巨噬细胞        叶癫痫患者和动物模型的大脑中高表达，兴奋性
                极化参与了 MS 的发生发展。MS 初期阶段，巨噬细                        神经传递促进神经元的兴奋性增加，影响配体门
                胞在IFN⁃γ、IL⁃12作用下极化为M1型，释放TNF⁃α等                   控和电压门控离子通道，导致兴奋性/抑制性神经
                炎性细胞因子，引发中枢神经系统损伤。M1型巨噬                           信号传递的不平衡，有利于癫痫发作并促进癫痫
                细胞中CD86、CD40以及MHCⅡ呈高表达状态                 ［28-29］ ，  发生 。
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