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第45卷第2期
               ·280 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年2月


              维细胞增殖、心肌细胞凋亡和内皮细胞损伤或衰老                            往研究提示，甲状腺功能减退症和低度炎症之间可
              发挥促纤维化作用         ［26］ 。在分子水平上，ROS 可诱导             能存在关联。有研究表明，将 PTU 以 0.1 g/100 mL
              细胞电生理紊乱、肌球蛋白链表达改变、蛋白质和                            的终浓度添加到饮用水中6周以构建甲状腺功能减
              脂质氧化损伤、DNA 损伤以及 MMP 及其抑制剂失                        退大鼠模型并检测血清炎症标志物，提示C⁃反应蛋
              调，它们的累积效应进一步导致心脏纤维化的发展，                           白（C⁃reactive protein，CRP）、TNF⁃α、IL⁃6 和 TGF⁃β1
              损害心脏功能      ［26-27］ 。另外，ROS还可通过增加TGF⁃β            水平显著升高。Díez等         ［35］ 更发现甲状腺功能减退患
              1、α⁃SMA、胶原蛋白Ⅰ和胶原蛋白Ⅲ的蛋白表达，导                        者的血清TNF⁃α及其受体水平明显升高。在一项前
              致心脏成纤维细胞的活化 。如上文所述，TGF⁃β在                         瞻性研究中，纳入了17例近期诊断为桥本甲状腺炎
                                    ［28］
              心脏成纤维细胞的转分化和 ECM 沉积中起关键作                          引起的原发性甲状腺功能减退症且未服用左旋甲
              用，因此氧化应激与 TGF⁃β的相互作用也是导致纤                         状腺素的患者，在平均剂量为 1.5~1.7 μg/（kg·d）的
              维化的关键。TGF⁃β增加了 ROS 的产生，氧化应激                       左旋甲状腺素给药前、给药 6 个月和给药 12 个月，
              也可激活潜在的 TGF⁃β，这两者形成了一个正向环                         检测甲状腺激素和炎症因子水平。结果显示，血清
              路 ［24］ 。以上过程共同促进基质重塑和纤维化发                         IL⁃6 水平与游离甲状腺激素（free thyroxine，FT4）水
              展。大量疾病的发病机制与自由基介导的氧化损                             平呈负相关，服用左旋甲状腺素后促炎细胞因子减
                                                                                                           ［36］
              伤有关，包括内分泌腺的自身免疫性疾病，如某些                            少，抗炎细胞因子增加，炎症状态发生显著变化 。
              甲状腺疾病。甲状腺激素水平的变化可能是体内                             以上结果表明，甲状腺功能减退很可能通过促进促
              细胞氧化应激的主要生理调节因素                 ［29］ 。其中，甲状       炎因子的表达而产生促纤维化作用。
              腺功能亢进与氧化应激的关系较明确。对毒性弥                             1.2  甲状腺功能减退影响基质基因的表达
              漫性甲状腺肿（Graves 病）的研究表明，甲状腺功能                            甲状腺激素除了作用于心脏纤维化相关的病
              亢进时氧自由基数量增加，ROS 增多，通过丙基硫                          理性通路及细胞因子，还可直接影响ECM基因的表
              氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）治疗（300 mg/d）可减           达。Chen等 通过前胶原基因α1（Ⅰ）［pro⁃α1（Ⅰ）］
                                                                           ［15］
              轻氧化应激      ［29］ 。然而，也有观点认为甲状腺功能                   与氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyltrans⁃
              减退时体内 ROS 的生成增加且抗氧化系统受损更                          ferase，CAT）基因融合而成的嵌合质粒ColCAT 转染
              明显  ［29-30］ 。在临床试验中，Torunet 等    ［30］ 发现作为脂       及 TR⁃DNA 结合测定表明 TRβ1 与含有 TRE 的片
              质过氧化标志物的丙二醛在甲状腺功能减退患者                             段结合，该片段位于大鼠 pro⁃α1（Ⅰ）胶原蛋白基因
              中较对照组升高，而对氧磷酶（paraoxonase，PON1）                   57侧翼区域-35 和+115 之间，证实甲状腺激素能够
              活性降低提示总抗氧化水平低于对照组。                                调控pro⁃α1（Ⅰ）胶原基因的转录。同时在甲状腺功
                  综上，甲状腺激素的生物合成是一种依赖于过                          能减退时，Northern分析和Western分析均表明血清
              氧化物形成的氧化生化反应，同时参与机体氧化代                            中Ⅰ型胶原的生物合成增加，明确了甲状腺功能减
              谢，因此其水平的波动可能对氧化应激产生复杂的                            退对Ⅰ型胶原合成的影响。Hajje 等 给 20 只小鼠
                                                                                                 ［9］
              影响，且给予相应治疗后机体氧化应激水平均会有                            进食含PTU的食物以诱导甲状腺功能减退，后续给
              所下降。                                              10 只小鼠注射甲状腺素以迅速恢复小鼠的甲状腺
              1.1.3 炎症因子                                        功能，其余 10 只甲状腺功能减退小鼠注射生理盐
                  促炎细胞因子是胶原代谢的重要调节者，深刻                          水。结果发现，甲状腺功能减退诱导心脏细胞外基
              影响成纤维细胞表型和基因表达。促炎细胞因子                             质组分Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原基因的表达，同时成纤
              如肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor，TNF⁃α）、白          维细胞向肌成纤维细胞分化增加，而在甲状腺功能
              介素（interleukin，IL）⁃1β和 IL⁃6 在纤维化的心脏中              正常后分化恢复正常。 提示了甲状腺激素，尤其甲
              持续诱导    ［31-32］ 。IL⁃1β和 TNF⁃α刺激心脏成纤维细             状腺功能减退发生时对ECM基因表达的深远影响。
              胞迁移且呈浓度依赖性。IL⁃1β改变成纤维细胞周
                                                                2  补充甲状腺激素的保护作用
              期蛋白、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶及其抑制物
              的表达   ［33］ 。心脏特异性过表达TNF⁃α的转基因小鼠                        以上众多实验已证实甲状腺功能减退能够促
              MMP⁃2和MMP⁃9的活性显著增强，且更易发生由胶                        进心脏纤维化，加速心脏重构。而在大鼠缺血/再灌
                                             ［34］
              原合成、沉积和变性增加导致的HF                  。这些都突显          注模型中，早期 T3 替代治疗减少瘢痕大小，改善了
              了细胞因子在心脏纤维化机制中的重要作用。既                             纤维化。因此，甲状腺激素的合理应用对慢性心脏
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