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第45卷第2期                      陆瑄贝，王晓东. 甲状腺激素与心脏纤维化研究进展［J］.
                  2025年2月                     南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（2）：278-284                        ·281 ·


                纤维化具有保护作用 。                                       缺陷小鼠 IGF⁃1 的血清水平降低了 36%，甲状腺激
                                  ［18］
                2.1  甲状腺激素的心脏保护作用具有浓度依赖性                          素治疗（20 ng/d）增加了肝脏和骨骼中 IGF⁃1 的表
                    虽然有研究表明，由于 T3 的心脏毒性，长期摄                       达，并使血清 IGF⁃1 水平正常化          ［43］ 。T3 预处理可通
                入高浓度 T3［50 μg/100（g·d）］可导致心肌肥厚、心                  过激活 IGF⁃1/PI3K/AKT 信号通路介导 MI 后心脏保
                律失常等不良后果 。但事实上，临床或亚临床甲状                           护作用，减少心肌细胞凋亡，缩小梗死面积，减小心
                                ［37］
                腺功能减退时甲状腺激素的合理使用可将病理性肥                            肌纤维化和胶原体积，从而改善心功能并提高MI后
                大转化为生理性肥大 。目前已有相关实验对甲状                            的生存率。这表明T3具有抗心脏重构作用，最终可
                                  ［38］
                腺激素发挥心脏保护作用的条件进行探索。在发生                            能有助于改善心脏的结构与功能 。
                                                                                               ［18］
                MI之后 72 h 皮下输注 T3［1.2 μg/（kg·d）］持续 4 周            2.2.2 微小核糖核酸⁃29（miRNA⁃29）
                或在手术后即给予 6 μg/（kg·d）的 T3 持续 2 个月                      有关miRNA在心脏纤维化中作用的研究表明，
                的治疗，可减小瘢痕面积、逆转左心室重构且改善心                           MI或其他纤维化病变后，在心脏纤维化调节中发挥
                              ［9］
                   ［39］
                功能 。Hajje等 研究也进一步证实甲状腺激素治                         作用的几种miRNA的表达发生改变               ［44-46］ ，其中miR⁃
                疗（6 μg/mL的L⁃thyroxine/LT4溶液）降低了成纤维细               NA⁃29 家族发挥重要的抗纤维化作用。miRNA⁃29
                胞Ⅰ型胶原基因的表达，其诱导的心脏肥大没有任何                           家族包括miRNA29a、miRNA29b和miRNA29c共3个
                心肌纤维化的迹象，引起肥厚的发展与心肌僵硬度的                           成员，都主要在心脏成纤维细胞中表达。miRNA⁃29
                增加无关，最终大鼠也没有明显的HF迹象。                              靶向编码多种胶原蛋白、纤维蛋白和弹性蛋白的
                2.2 补充甲状腺激素的保护机制                                  mRNA，从而增强纤维化反应。下调miRNA⁃29会诱
                2.2.1  胰岛素生长因子1（insulin⁃like growth factors⁃      导胶原蛋白基因表达，而过表达 miRNA⁃29 则胶原
                1，IGF⁃1）/磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide 3⁃ki⁃        蛋白基因表达减少，表明 miRNA⁃29 确实是心脏纤
                                                                                            ［8］
                nase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号          维化的抑制剂      ［46］ 。Nicolini等 实验表明，大鼠缺血/
                通路                                                再灌注后早期T3替代诱导miRNA⁃29c的表达，有助
                    Zeng 等 ［18］ 对成年雄性小鼠行假手术/冠状动脉                  于抑制心脏纤维化并改善后续心脏功能。因此，心
                左前降支结扎术建立 MI 模型，术前给予 T3、IGF⁃1                     脏纤维化的调节因子miRNA⁃29具有作为组织纤维
                受体抑制剂（BMS⁃754807）。结果发现，与 MI 组相                    化治疗靶点的潜力。
                比，T3预处理组［1.4 μg/100（g·d）］显著降低了MI后
                                                                  3  不足与展望
                左室壁厚的变化，Masson染色显示T3输注可显著缩
                小MI后的梗死面积，减小心肌纤维化空间和胶原体                               目前众多研究以血液循环中甲状腺激素水平
                积。相反，BMS⁃754807 抑制了这种作用，导致更大                      波动为模型，但有研究表明，衰老导致甲状腺功能
                的梗死面积和更严重的心肌纤维化。此外，MI+T3                          减退，补充甲状腺激素后肝脏和心脏的代谢及组织
                组小鼠的炎性标志物水平明显低于MI组，而与MI+                          反应存在差异，但鲜有针对甲状腺激素靶组织因各
                T3 组相比，MI+T3+BMS⁃754807 组中炎性细胞因子                  种原因出现对甲状腺激素敏感性下降时，局部组织
                的水平明显增加。综上，接受T3预处理的MI小鼠，                          纤维化的影响及机制的研究             ［47］ 。其次，目前甲状腺
                其炎症因子水平降低，梗死面积及心脏纤维化减                             激素受体激动剂主要有：MGL⁃3196、GC⁃1 和 KB⁃
                少，显著改善了心梗后的结构与功能。而以上所有                            2115，这些受体激动剂主要用于代谢相关肝脏疾病

                T3 的保护作用都被 BMS⁃754807 抑制，因此推测 T3                  中 ［16，48-51］ ，针对改善心脏纤维化的甲状腺激素受体
                预处理对心功能障碍的保护作用可能与 IGF⁃1/                          激动剂研究较少，是未来可进行的研究方向之一。
                PI3K/AKT 信号转导相关。越来越多的证据表明                         另外，虽然甲状腺功能减退患者的甲状腺替代治疗
                IGF⁃1/PI3K/AKT 信号通路在心血管疾病的调控中                     已被证明可用于改善其预后并降低心血管疾病风
                起重要作用。IGF⁃1和其受体参与调节心脏的生理                          险 ［8，51-54］ ，然而正如前文所述，长期摄入高浓度甲状
                和病理状况，可降低血管阻力并增加血流量，同时                            腺激素也可导致心肌肥厚、心律失常等不良后果；
                促进心脏组织生长、修复和抗纤维化                 ［40-41］ ，补充 TH   尽管接受了治疗，一些甲状腺功能减退症患者与循

                可促进 IGF⁃1 与其受体结合，激活 IGF⁃1/PI3K/AKT                环系统疾病、缺血性心脏病以及其他全身表现相关
                信号通路。在斑马鱼和文昌鱼中，IGF⁃I基因受T3调                        的发病风险仍然可能增加            ［55-57］ 。因此，未来的动物
                 ［42］
                节 。血清 IGF⁃1 水平与 T3 水平相关，甲状腺激素                     研究应包括更多的甲状腺激素状态增量和治疗窗
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