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第45卷第2期
               ·286 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年2月


                  胃癌（gastric cancer，GC）作为最常见的消化道                随着 TME 的重编程。该研究全面分析了 TME 中免
              恶性肿瘤之一，多见于东亚、东欧、南美洲人群，其                           疫细胞及基质细胞亚群，展现了 GC 多病变阶段
              癌症相关发病率及病死率在全球范围内均居于前                             TME 的细胞异质性。通过拟时序分析揭示随着GC
                ［1］
              列 。GC是一种具有显著异质性的疾病，表现出高                           进展，CD8 T 细胞发生重编程，T 细胞耗竭相关转
                                                                          +
              度的组织学、转录组和基因组变异，导致不同的临                            录因子的表达增加以及抑制性免疫检查点基因上
                              ［2］
              床特征和治疗反应 ，因此深入探索GC异质性对于                           调；通过鉴定肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated
              不同个体的精准诊治具有重要意义。                                  macrophage，TAM）亚群、树突状细胞（dendritic cell，
                  肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）作            DC）亚群发现随着GC进展，髓系细胞由免疫刺激状
              为影响肿瘤异质性的重要因素之一，在肿瘤进展中                            态转变为免疫抑制状态；通过对 B 细胞及浆细胞进
                                                         ［3］
              不断重编程，以选择最具适应性的细胞亚型 。                             行亚聚类分析发现胃癌前病变中IgA 浆细胞显著富
                                                                                                 +
              TME 不仅由多种细胞类型组成，包括肿瘤细胞、成                          集；通过对成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细
              纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、脂肪细胞、神经元                           胞、间皮细胞等基质细胞进行亚群鉴定，发现随着
              等，还涵盖了肿瘤细胞周边的淋巴管和脉管系统、                            GC 进展，基质细胞发生重编程，可能驱动肿瘤血管
                        ［4］
              细胞因子等 。这些成分通过一个巨大的分子信息                            生成和免疫抑制信号。此外，一项胃癌前病变和早
              网络相互作用、相互交流。TME重编程与肿瘤异质                           期 GC 的单细胞研究详细描绘了非萎缩性胃炎、慢
              性密切相关。深入探讨TME重编程对于掌握GC异                           性萎缩性胃炎、肠上皮化生、早期GC的胃黏膜单细
              质性及精准诊治意义重大，但因 TME 的复杂性，目                         胞图谱，发现早期 GC 细胞从起源上更接近化生干
              前尚缺乏有效的研究手段。                                      细胞样细胞（metaplastic stem⁃like cell，MSC），这提
                                                                                                        ［8］
                  随着研究技术的不断更新，转录组/蛋白组测序                         示 GC 细胞可能来源于化生微环境中的 MSC 。由
              使得GC异质性的研究成为可能。传统的批量转录                            此可见，单细胞转录组测序技术不但能很好地展现
              组测序技术将组织或者细胞群作为研究材料，从中                            GC 进展过程中 TME 细胞的动态变化，而且能以新
              获得不同基因表达谱的混合物。但是肿瘤细胞之                             的视角展现GC的细胞起源。
              间以及 TME 内的转录组程序存在高度异质性，由                          1.2  单细胞转录组测序可深入探索TME细胞与GC
             “稀有”细胞群或细胞类型驱动的肿瘤恶性化的真                             细胞间的相互作用
                                                   ［5］
              正信号可能不会被批量 RNA 测序检测到 。这一                               TME 中的各种细胞亚型之间存在复杂的相互
              问题激发了新一代测序技术——单细胞转录组测                             作用，这是引起 TME 重编程、导致 TME 异质性的重
              序技术的诞生，单细胞转录组测序技术使得单细胞                            要原因之一，其中肿瘤相关基质细胞、巨噬细胞是
              水平上的肿瘤转录组研究变为可能。                                  TME 中复杂细胞间相互作用的关键介质                  ［9-10］ 。Sun
                                                                等 ［11］ 利用单细胞转录组测序技术结合细胞间通讯
              1  单细胞转录组测序在胃癌TME研究中的应用
                                                                分析技术确定肿瘤与正常组织中可能的细胞⁃细胞
              1.1  单细胞转录组测序可“描绘”胃癌不同阶段的                         相互作用，发现肿瘤相关基质细胞与肿瘤血管生成
              TME“景观”                                           密切相关，内皮细胞簇和平滑肌细胞簇表达高水平
                  根据Correa’s级联反应，GC的发生发展是一种                     的Notch配体Jagged 1（JAG1）和δ样配体1（delta like
              从非活动性或慢性活动性胃炎到癌前病变最后发                             ligand 1，DLL1），通 过 与 Notch 受 体 NOTCH1、
                                   ［6］
              展为胃腺癌的进展过程 。目前大多数研究局限于                            NOTCH3、NOTCH4 相互作用参与血管形成过程，同
              胃癌或转移性胃癌等单一阶段，针对癌前病变以及                            时平滑肌细胞簇通过自身表达的血管生成素 2（an⁃
              多病变阶段的研究较少。Wang 等 研究了从胃炎                          giopoietin 2，ANGPT2）与内皮细胞簇表达的相应受
                                             ［7］
              到胃癌的整个过程中TME细胞组成的动态变化，该                           体酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TEK）结合调控内
              研究从43例受试者中提取了包括正常人群、慢性萎                           皮细胞的存活和迁移。Sathe 等            ［12］ 研究验证了这一
              缩性胃炎、肠上皮化生、胃癌、腹腔转移等多种胃癌                           结论，内皮细胞中存在显著的自分泌和旁分泌的血
              发展阶段的组织及胃癌患者和健康人群的外周血                             管生成调节因子Notch信号通路，还发现Notch信号
              单个核细胞标本，对其进行单细胞转录组测序，发                            通路也在成纤维细胞中存在。
              现不同组织群的免疫细胞和基质细胞的丰度及组                                  目前许多研究已经证实肿瘤相关成纤维细胞
              成存在很大差异，说明在GC发展的不同阶段，都伴                          （cancer⁃associated fibroblast，CAF）和肿瘤细胞之间
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