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第45卷第2期
               ·288 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年2月


              度异质性，表达不同标志物的 CAF 亚群可能在 GC                        发现肌动蛋白α2（actin alpha 2，ACTA2）的表达与
              耐药中发挥不同的作用           ［23］ 。Jia 等 ［24］ 对50个原发性     GC ICI的反应相关，并定位到了CAF，他们发现CAF
              GC的单细胞转录组测序结果进行分析，定义了胰岛                           中α⁃平滑肌肌动蛋白（alpha⁃smooth muscle actin，α⁃
              素样生长因子（insulin⁃like growth factor，IGF）阳性的         SMA）表达水平较高，且相比 ICI 应答者，无应答者
              CAF亚群IGF CAF。他们通过细胞间通讯分析技术                        CAF 中 ACTA2 低表达，提示 ACTA2 在 CAF 中的表
                          +
              发现IGF1 CAF高表达胶原、纤连蛋白、Wnt配体，并                      达与 ICI 反应有关。此外，靶向髓系细胞检查点作
                       +
              与 GC 上皮细胞表面的相应受体结合，介导上皮间                          为目前 ICI 的辅助治疗也是目前新兴的治疗方案。
              质转化的生物学过程，促进 GC 的侵袭与迁移，而                          补体激活片段 C5a 受体 1（complement component 5a
              IGF 信号通路显著富集于化疗后疾病进展的 GC 样                        receptor 1，C5aR1）作为髓系检查点，具有调节 TAM
              本中，提示 IGF1 CAF 可能通过介导 GC 上皮细胞的                    的免疫抑制特性和 CD8 T 细胞免疫耐受的作用，阻
                                                                                      +
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              上皮间质转化导致肿瘤细胞获得化疗耐药表型。                             断C5aR1可以促使TAM 重编程，显著逆转T细胞耗
              由此可见，单细胞转录组测序技术基于对TME中细                           竭，重新激活CD8 T细胞的细胞毒性以增强对GC的
                                                                                +
              胞进行分类及细胞间通讯分析为探究TME影响GC                           抗肿瘤免疫，在与 PD⁃1 抗体联合时可以协同增强
              化疗耐药的分子机制提供了可能的研究方向。                              CD8 T细胞再激活和诱导肿瘤细胞凋亡                ［29］ 。上述研
                                                                    +
              1.5  单细胞转录组测序可挖掘 TME 中 GC 潜在的                     究表明，单细胞转录组测序技术能够更好地在单细
              免疫治疗新靶点                                           胞水平发现与肿瘤免疫应答相关的特异性基因，为
                  虽然针对GC 治疗的新方法如免疫检查点抑制                         GC免疫治疗新药的研发提供有价值的新靶点，具有
              剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、代谢抑制剂和         重要的临床意义。
              免疫代谢的关键酶等已经被应用于GC的临床治疗                            1.6  单细胞转录组测序可提供预测 TME 影响 GC
              中 ，如 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 ⁃ 2（human epidermal        预后的新方法
              growth factor receptor⁃2，HER⁃2）单克隆抗体、程序性               虽然GC 的治疗效果随着免疫靶向药物的问世
              细胞死亡受体⁃1（programmed cell death receptor⁃1，        有所改善，但其预后仍不理想，晚期 GC 患者的 5 年
                                                                                   ［30］
              PD⁃1）单克隆抗体以及程序性细胞死亡受体⁃配体1                         相对生存率低于 10%           。批量 RNA 测序技术提供
             （programmed cell death receptor⁃ligand 1，PD⁃L1）单   了整体水平上影响 GC 预后的基因特征，但其忽视
              克隆抗体等，但是晚期 GC 患者的治疗获益仍有                           了 TME 的异质性及分子相互作用的复杂性。单细
              限 ［25-26］ 。因此，寻找新的免疫治疗靶点以提高疗效                     胞转录组测序技术为鉴定 TME 中的不同免疫细胞
              尤为重要。Fan 等      ［27］ 对 20 例 GC 腹膜转移样本进行           亚群提供单细胞水平的依据，从而为预测 GC 患者
              单细胞转录组测序，发现性别决定区 Y 框 9（sex                        的预后提供新方法         ［31］ 。Sun 等 ［32］ 整合 GC 单细胞转
              determining region Y⁃box 9，SOX9）在GC及腹膜转移          录组测序数据及批量 RNA 测序数据，构建了 1 个
              癌中显著上调，与GC的不良预后显著相关，并且与                           由 12个基因组成的NK细胞相关特征基因集（NK cell
              GC 的干性、侵袭性和转移有关。该研究还发现                            related characteristic gene set，NKCAS），区分高、低风
              SOX9 在抑制 CD8 T 细胞应答和白血病抑制因子                       险组，并将 NKCAS 与临床病理学特征整合后，来预
                              +
             （leukemia inhibitory factor，LIF）介导的巨噬细胞 M2         测GC患者的生存结局。结果显示低风险组存在较
              极化中起关键作用。针对 SOX9 或 LIF/白血病抑制                      高的NK细胞及CD8 T细胞浸润，风险评分也与炎症
                                                                                  +
              因子受体（leukemia inhibitory factor receptor，LIFR）    活动呈负相关。Li 等         ［33］ 也利用类似的方式构建了

              的集落刺激因子 1 受体（colony⁃stimulating factor⁃1          7 个基因组成的巨噬细胞标志物基因集（macro⁃
              receptor，CSF1R）的抑制剂 PLX3397 以及针对 LIFR             phage marker gene signature，MMGS），建立了基于
              的抑制剂EC359已经进入临床研发阶段，研究发现                          MMGS 的风险评分模型以预测 GC 患者的预后。除
              使用 PLX3397 和 EC359 联合阻断 M2 型巨噬细胞中                 了固有免疫细胞，适应性免疫细胞也与 GC 预后密
              的 CSF1R 和 LIF/LIFR，可以显著抑制 M2 型巨噬细                 切相关。Cai 等     ［34］ 通过分析单细胞转录组测序和空
              胞 标 志 物 趋 化 因 子 配 体 2（chemokine ligand 2，         间转录组测序数据确定了 GC 细胞与 B 细胞之间发
              CCL2）和IL⁃10，增加SOX9高表达GC 细胞的T细胞                    生显著串扰，GC浸润的CD20 B细胞发生重编程，更
                                                                                          +
              应答，这为 GC 腹膜转移癌患者的治疗提供了新思                          倾向于分化为表达 IL⁃10 和 IL⁃35 的抑制性 B 细胞，
              路。Park 等  ［28］ 同样对单细胞转录组测序结果分析                    提示 CD20 B 细胞具有独特的免疫抑制功能。后续
                                                                          +
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