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第45卷第2期                      陆瑄贝，王晓东. 甲状腺激素与心脏纤维化研究进展［J］.
                  2025年2月                     南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（2）：278-284                        ·279 ·


                裹组织损伤，这对于修复急性组织损伤是有益                              功能减退症与心脏慢性纤维化疾病发生的可能性
                的。然而，若成纤维细胞持续激活，ECM 蛋白则会                          增加有关。人类甲状腺功能与肝、心、肺纤维化风
                持续积累，最终可引发病理性纤维化                  ［6-7］ 。当发生      险的 Meta 分析显示，有 4 项研究调查了甲状腺功能
                心肌梗死（myocardial infarct，MI）时，心脏受损区域               减退与心肌纤维化的关系，其中3项研究一致表明，
                的心肌细胞出现急性坏死和氧化应激，随后免疫                             显性和亚临床甲状腺功能减退症与心脏弥漫性纤
                细胞浸润并释放大量促纤维化细胞因子，最终激                             维化相关程度高于甲状腺功能正常者 。
                                                                                                   ［4］
                活心脏成纤维细胞并在心脏组织中产生 ECM 蛋                           1.1  参与心脏纤维化的分子途径
                白，产生修复性纤维化瘢痕，在短期内可防止心室                            1.1.1  转化生长因子⁃β（transforming growth factor⁃
                壁破裂 ；但当 ECM 蛋白过度沉积以及基质金属                          β，TGF⁃β）/Smad蛋白信号通路
                      ［5］
                蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和 MMP 组              TGF⁃β被认为是目前最活跃的纤维化因子之
                织 抑 制 剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，    一，在纤维化的心脏中持续激活               ［20］ ，介导心脏成纤
                TIMP）失调时 ，心肌硬度相应增加，心脏组织结                          维细胞激活、肌成纤维细胞转分化、炎症和 ECM 沉
                            ［8］
                构重塑 ，心脏舒张功能及收缩力学受损，最终导                            积 ［12，21-22］ ，是心脏肥大和纤维化重塑的核心因素。
                      ［9］
                                ［8］
                致 HF 等不良结局 。                                      TGF⁃β与其受体Ⅰ型（TβRⅠ）、Ⅱ型（TβRⅡ）结合并
                    多种因素如表观遗传、自身免疫性疾病、心血                          引起其异源二聚化，导致Smad2和Smad3磷酸化，进
                管疾病、饮食结构等均与心脏纤维化相关                  ［10-13］ ，其中   而与 Smad4 形成复合体移位到细胞核中，与其他转
                甲状腺激素是重要调控因素之一 。甲状腺细胞分                            录因子共同刺激含有 Smad 结合元件（Smad⁃binding
                                             ［4］
                泌甲状腺激素，包括三碘甲状腺原氨酸（triiodothyro⁃                   element，SBE）的靶基因的转录。Alonso⁃Merino等          ［23］
                nine，T3）和甲状腺素（thyroxine，T4），T3通常在外周               通过在饮用水中添加甲状腺激素使小鼠甲状腺功
                组织由 T4 转换而来，是 TH 的主要活性成分               ［14］ 。T3   能亢进，再通过腹腔内给予四氯化碳和使用博莱霉
                与核内受体（thyroxine receptor，TR）结合，通过与靶               素分别构建动物肝纤维化和皮肤纤维化模型。结
                基因的特异性甲状腺激素反应元件（thyroid hor⁃                      果表明，肝脏和皮肤纤维化在给予小鼠甲状腺激素
                mone response element，TRE）相互作用来刺激或抑               后减弱，而老年 TR 敲除小鼠自发地积累胶原。这
                制转录活性 。                                           些结果提示，甲状腺激素及其受体可能阻断纤维化
                          ［15］
                    近几年，甲状腺激素与纤维化的相关研究主要                          疾病的进展。随后实验者使用携带 SBE 受体基因
                集中于甲状腺激素与肝、肺纤维化。研究发现，定                            的质粒，对大鼠垂体 GH4C1 细胞进行瞬时转染，发
                向激活肝脏中甲状腺激素受体β（TR⁃β）可减少肝脂                         现 T3 与 TR 的结合能够拮抗 TGF⁃β/Smad 依赖性转
                肪变性和炎症，Kannt 等         ［16］ 使用瑞美替隆（MGL⁃           录。T3 可以通过减少 TR 与 Smad 的结合、胞质
                3196）激活 TR⁃β，发现α⁃平滑肌肌动蛋白（α⁃smooth                 Smad3 磷酸化和核转运来减少 TGF⁃β对转录的刺
                muscle actin，α⁃SMA）含量降低和参与纤维形成的基                  激。当发生亚临床和显性甲状腺功能减退症时，未
                因下调。在肺组织中，Wang等           ［17］ 在单细胞水平上发           被占据的受体 TR 可能通过与 Smad、其他转录因子
                现 T3 通过调控核受体亚家族 2 组 F 成员 2（nuclear                或辅助调节因子相互作用来增强转录复合体的活
                receptor subfamily 2 group F member 2，Nr2f2）抑制成   性或稳定性，进而增加TGF⁃β/Smad信号通路对纤维
                纤维细胞活化和 ECM 生成，从而促使肺纤维化消                          化转录的刺激。
                退。因此，激活甲状腺激素受体或补充甲状腺激素                            1.1.2 氧化应激
                可能是未来纤维化治疗的一个有价值的策略。                                  纤维化过程与慢性炎症、代谢动态平衡和TGF⁃
                    甲状腺激素是心血管系统的重要调节因子，对维                         β信号传递有关，氧化和抗氧化系统之间的平衡是管
                                                                                         ［24］
                                ［18］
                持其稳态至关重要 。甲状腺激素在心脏节律、收缩                           理这些过程的关键调节器 。氧化应激的主要原因
                                                  ［19］
                力、传导系统等方面的研究已较为充分 ，但对间质                           是活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，ROS
                蛋白及心脏纤维化的影响还知之甚少。本篇综述旨                            和抗氧化防御之间出现失衡则会诱发许多病理信
                在阐述甲状腺激素与心脏纤维化的研究现状。                              号，加速病理过程，进而引起组织病理损伤                   ［3，24］ 。随
                                                                  着研究的深入，氧化应激已被认为是心脏纤维化的
                1  甲状腺功能减退促进纤维化机制
                                                                  重要病理生理途径         ［12］ 。ROS 在细胞质内扩散并激
                    有研究表明，与甲状腺功能正常相比，甲状腺                          活氧化还原敏感性蛋白激酶             ［25］ ，进而通过促进成纤
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