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第45卷第3期
               ·438 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年3月


                                                                长的作用。该研究从食管鳞状细胞癌的性别差异
              5  哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of
                                                                入手，揭示了多肽类药物在男性食管鳞状细胞癌治
              rapamycin，mTOR）通路
                                                                疗方面的新前景，为新型抗肿瘤药物的研发提供了
                  mTOR信号通路是细胞内一个重要的信号转导                         突破口。
              网络，涉及多种生物学过程，包括细胞增殖、代谢、
                                                                7  RAF/MEK/ERK通路
              存活和迁移     ［45］ 。该通路的核心是 mTOR，一种丝氨
              酸/苏氨酸激酶，它在调节细胞生长和细胞周期方面                                ERK是一种信号传导蛋白激酶，ERK通路包括
              起着关键作用。SRC可以通过直接或间接方式激活                           RAF、MEK、ERK 3 个蛋白激酶，该通路不仅可调控
              mTOR复合体，使该通路在细胞的生长代谢、增殖存                          细胞的生长、增殖、分化等正常生理过程，还可与
              活等生理过程中发挥重要作用              ［46-47］ 。SRC/mTOR信     KRAS 通路相交互，在恶性肿瘤等疾病的发生发展
              号通路的异常激活与恶性肿瘤息息相关，可导致肿                            中发挥重要作用        ［58-60］ 。KRAS 是一种重要的信号转
              瘤细胞的异常增殖、迁移和侵袭              ［48-49］ 。             导蛋白，也是ERK通路的上游调节因子之一，KRAS
                  Zheng等  ［50］ 发现，LncRNA BVES⁃AS1编码一个           被激活后可激活 ERK 通路，从而影响细胞的增殖、
              50 aa的微肽BVES⁃AS1⁃201⁃50aa，该微肽可通过靶                 分化等生理过程，异常活化的KRAS 和ERK 通路被
              向激活SRC/mTOR信号通路，增强结直肠癌细胞的细                        认为是恶性肿瘤的重要驱动因子               ［61-62］ 。
              胞活力，促进细胞迁移和侵袭，发挥致癌作用。既往                                KRASIM 是一个由 LncRNA NCBP2⁃AS2 编码

              研究证明，LncRNA BVES⁃AS1可通过miR⁃522⁃3p/                的长度为99 aa的微肽，KRASIM在肝癌细胞和正常
              BVES级联抑制结直肠癌细胞的生长、运动和转移，                          肝细胞中差异表达。进一步研究表明，KRASIM 在
              从而发挥肿瘤抑制因子作用             ［51］ 。这表明BVES⁃AS1        细胞质中与 KRAS 蛋白特异性结合，降低 KRAS 的
              及其编码的微肽在结直肠癌中可能具有相反的作                             蛋白水平和ERK信号通路相关分子的活性，使肝癌
              用。因此LncRNA及其编码肽在肿瘤中的功能可能                          细胞中的ERK通路被抑制，抑制了肝癌细胞的生长
              相互矛盾，同一种肽在不同类型肿瘤中的作用也可                            和增殖，从而发挥肿瘤抑制作用               ［63］ 。该研究首次证
              能大不相同。该研究为结直肠癌的发病机制和靶向                            实了肝细胞癌中ERK通路的微肽调控机制，为肝细
              治疗提供了新发现，但缺乏相应体内研究的验证结                            胞癌的信号转导和治疗靶点提供了新见解。
              果，有待进一步探索。
                                                                8   血管内皮生长因子（vascular endothelial growth
              6  雄激素受体（androgen receptor，AR）通路                  factor，VEGF）通路

                  AR信号通路是AR在细胞内的信号转导通路，                              VEGF 信号通路是细胞信号转导中的关键途
              AR 与雄激素结合后活化，调控细胞的增殖、分化、                          径，在许多生物学过程中发挥着关键作用，主要负
              转移等生理过程        ［52］ 。AR 信号通路在男性性器官的               责调控血管生成和维护血管的完整性与功能                        ［64］ 。
              发育和功能维持中发挥了重要作用，且 AR 通路也                          在生理条件下，VEGF 通路对正常血管发育和内稳
              与前列腺癌等雄激素依赖性肿瘤的发生、发展息息                            态至关重要，例如在胚胎发育、伤口愈合和组织修
              相关  ［53-54］ 。此外，AR通路在食管癌、乳腺癌、卵巢癌                  复过程中发挥作用。然而，在病理状态下，如肿瘤
              等其他肿瘤中也起着重要作用              ［55-56］ 。因此，针对AR       发展、炎症反应和某些神经退行性疾病中，VEGF通
              通路的研究及相关药物开发具有重要临床意义。                             路的异常激活可能导致病理性血管的形成和组织
                  Wu 等 ［57］ 基于食管癌发病率的显著性别差异                     损伤  ［65］ 。此外，VEGF通路激活还与多种疾病有关，
                                                                                                           ［66］
             （男性患者数量约为女性患者的 2~4 倍），发现在男                         包括但不限于肿瘤、自身免疫疾病和视网膜病变 。
              性食管鳞状细胞癌患者中特有的 AR 信号通路，并                          针对 VEGF 或其受体的抑制剂已经被开发出来，并
              发现了与该通路相关的 LncRNA 及其编码的微肽。                        在某些类型的肿瘤治疗中显示出疗效。这些抑制
              该研究首次发现了男性食管鳞状细胞癌特异性差                             剂可以阻断 VEGF 与其受体的结合，从而抑制异常

              异表达的Y染色体连锁表达的LncRNA LINC00278                     的血管生成和肿瘤生长           ［67］ 。随着对VEGF通路研究
              编码的微肽 YY1BM，YY1BM 通过与 YY1 蛋白的 C                   的深入，新的治疗策略和药物靶点不断被发现，为
              端结合来抑制 YY1 与 AR 的结合，使基因 eEF2K 的                   相关疾病治疗提供了新希望。
              表达下调，加速肿瘤凋亡，从而起到了抑制肿瘤生                                 Wang 等 ［68］ 研究结果表明，LncRNA LINC00908
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