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第45卷第3期
               ·436 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年3月


              袭；另一方面，一些LncRNA则可以促进肿瘤细胞的                         通路相关蛋白基质金属蛋白酶（matrix metallopro⁃
                        ［5］
              生长和转移 。LncRNA 还能在肿瘤微环境中调控                         teinase，MMP）2、MMP9 和 Snail 的表达水平也相应
              细胞间通讯和免疫反应，进而影响肿瘤的发展 。                            降低，这使得三阴性乳腺癌细胞的转移和侵袭受到
                                                       ［6］
                  然而，最新研究发现，一些LncRNA含有短开放                       抑制。同时临床数据表明，微肽 CIP2A⁃BP 的低表
              阅读框（short open reading frame，sORF），能够编码           达往往对应更短的生存时间，预示着患者的不良预
              具有生物活性的小蛋白质或微肽，并可以在多种生                            后。该研究揭示了微肽 CIP2A⁃BP 的抑癌作用，并
              物学过程中发挥作用，展现出其作为生物标志物和                            且认为微肽CIP2A⁃BP既可能是三阴性乳腺癌新的
              治疗靶点的潜力 。已有研究证实，LncRNA 编码                         潜在治疗靶点，也可能是一种预后标志物。进一步
                             ［7］
              的微肽可以在肿瘤细胞的增殖、转移和血管生成中                            研究发现，直接注射 CIP2A⁃BP 可以显著减少小鼠
              发挥作用，可能影响细胞信号传导途径、表观遗传                            肿瘤模型中的肿瘤肺转移并显著延长无进展生存
              调控或细胞周期控制等机制              ［8-10］ 。此外，它们还可         期，这为既往类似抗肿瘤肽的研究增添了新的认
              能参与肿瘤微环境中的免疫调节，影响肿瘤与宿主                            知 ［17-19］ 。此外，还有研究证明，CIP2A⁃BP 也参与肝
              免疫系统的相互作用          ［11］ 。肿瘤的发病机制复杂多               癌的发生、发展，过表达CIP2A⁃BP可促进肝癌细胞
              样，其中细胞信号通路是重要的机制之一。目前对                            的增殖、侵袭和转移         ［20］ 。由于乳腺癌是一类具有广
              LncRNA 编码功能及编码产物的研究逐渐成为热                          泛分子异质性的恶性疾病，因此，未来还值得探索
              点，LncRNA 编码的微肽已被证明在多种生理和病                         CIP2A⁃BP在其他乳腺癌亚型中的潜在调控机制，且
              理过程，尤其是肿瘤的发生发展中发挥关键作用。                            研究 CIP2A ⁃ BP 的上游调控机制也有助于阐明
              文章对LncRNA编码肽与肿瘤信号通路进行综述，以                         CIP2A⁃BP的全面抑癌作用。
              探讨LncRNA编码肽在肿瘤中的功能多样性，以及它
                                                                2  表皮调节素（epiregulin，EREG）/表皮生长因子受
              们如何作为信号分子调控肿瘤信号通路，旨在为肿瘤
                                                                体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路
              的临床诊断及治疗提供新的视角与思路。
                                                                     EREG 是 EGFR 的配体之一，EREG/EGFR 通路
              1  磷脂酰肌醇 3⁃激酶（phosphatidylinositol⁃3⁃ki⁃
                                                                是肿瘤生物学中一个重要的信号传导途径，这条通
              nase，PI3K）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又
                                                                路在正常细胞的生理性应激、炎症、血管生成调节中
              称AKT）和核因子⁃κB（nuclear factor kappa⁃B，NF⁃κB）
                                                                发挥关键作用，但当其异常激活时，与多种恶性肿瘤
              通路
                                                                的进展密切相关，尤其是肺癌和结直肠癌                       ［21- 22］ 。
                  P13K/AKT/NF⁃κB 通路功能多样且复杂，其广                   EREG通过与EGFR结合，能够激活多条下游信号通
              泛存在于真核生物细胞内，在调节诸如细胞生长和                            路，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，
                                                                                     ［23］
              增殖调控、细胞存活和抗凋亡作用、免疫反应和炎                            增强细胞的侵袭和转移 。此外，EREG/EGFR通路
              症调节、细胞代谢调节、细胞迁移和侵袭、血管生成                           的激活状态也与肿瘤对EGFR靶向治疗的敏感性和
              等多种生物学过程中发挥关键作用                 ［12］ ，并且与肿瘤       耐药性有关，EREG 的表达水平在某些情况下可以
                                                                                                 ［24］
              的发生、发展也密切相关             ［13］ 。该通路涉及 PI3K、         作为预测肿瘤治疗反应的生物标志物 。
              AKT和NF⁃κB等分子，其中，AKT 是该通路中的主                            Li 等 ［ 25 ］ 运用 RNA 测序等技术发现并证实，
              要调节因子，可调控肿瘤细胞的增殖和存活、肿                             LncRNA AC025154.2编码一种名为肌动蛋白细胞骨
              瘤细胞凋亡抵抗、血管生成和转移等过程                      ［14-15］ 。  架抑制微肽（micropeptide inhibiting actin cytoskele⁃
              LncRNA 编码的微肽可通过阻断该通路的激活，进                         ton，MIAC）的内源性微肽，通过 TCGA 数据库筛查
              而抑制肿瘤转移。                                          发现，MIAC 在肾细胞癌中的表达水平明显低于正
                  Guo 等 ［16］ 研究发现，在三阴性乳腺癌细胞中，                   常癌旁组织。通过体内和体外功能实验证实，过表
              LncRNA LINC00665编码1条含有52个氨基酸的微                    达 MIAC 可显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并促

              肽 CIP2A⁃BP，该微肽可以与蛋白磷酸酶 2（protein                  进癌细胞的凋亡。其原因在于，微肽 MIAC 可通过
              phosphatase 2A，PP2A）的 B56γ亚基竞争性结合癌                与水通道蛋白（aquaporin，AQP）2 直接结合，抑制
              基因 CIP2A，导致 PP2A 与 CIP2A 的结合降低，释放                 EREG和EGFR的表达，进而抑制EREG/EGFR及下
              PP2A的活性，进而抑制P13K/AKT/NF⁃κB信号通路                    游信号通路的激活，从而抑制肾细胞癌的进展和转
              中蛋白 AKT 的磷酸化，使该信号通路被抑制，下游                         移。但是具体调控机制仍待进一步探索。AQP2作
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