Page 36 - 南京医科大学自然版
P. 36

第45卷第4期
               ·472 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年4月


                                                  ［1］
                  宫颈癌是全球妇女第 4 大常见癌症 ，根据世                        HPV 基因甲基化      ［15-16］ 。这两者之间相互调控，对宫
                                     ［2］
              界卫生组织（WHO）的数据 ，2022年估计有约66万                       颈癌的发展产生了重要影响              ［17］ 。目前研究较多的
              例新发病例和 35 万例死亡病例。尤其在低收入和                          相关基因位点有 PAX1、SOX1、m6A RNA、SOX17、
              中等收入国家，宫颈癌的发病率和病死率居高不下，                           RXFP3等  ［18］ 。PAX1基因是配对盒家族的重要成员，
              主要原因为无法提供充足的人乳头瘤病毒（human                          现在认为其在宫颈癌发病机制中起关键作用，主要体
              papillomavirus，HPV）疫苗接种、宫颈癌筛查覆盖率                  现在启动子区域发生高甲基化，从而导致基因表达显
              与治疗率低以及经济条件差等。HPV 主要通过性                           著下调。这一变化不仅削弱了PAX1的生理功能，还
              传播感染女性，其中以HPV16/18分型最为普遍。通                        干扰了细胞增殖与分化过程中的正常调控机制 。
                                                                                                           ［19］
              常情况下，人体免疫系统能够清除病毒，但如果持续                           此外，WNT信号通路的受阻，进一步加速了宫颈癌细
              感染高危人乳头瘤病毒（high⁃risk HPV，HR⁃HPV）就                 胞的异常增殖与侵袭能力，也对疾病进程产生了深远
                                 ［3］
                                                                    ［20］
              有可能引发浸润性癌 。HPV通过调控宿主细胞的                           影响 。综上所述，PAX1表达缺失及其对WNT通路
              DNA 损伤应答（DNA⁃damage response，DDR）和炎症              的抑制作用，是宫颈癌病理机制的关键环节。
              反应机制，在宿主细胞内建立持续感染，最终可能
                                                                2  PAX1基因甲基化的机制
              导致浸润性癌。然而，从初次感染HPV到发展为癌
              前病变并进一步进展为浸润性癌，需要 10~15 年的                             先前研究指出，癌症患者体内多数肿瘤基因启动
                                                                                                           ［21］
              时间  ［4-5］ 。因此，只要坚持早筛查、早诊断、早治疗，并                   子的CpG 区比正常基因启动子的甲基化程度高 。
              采取积极的措施阻止其发展，就可以有效预防宫颈癌                           高甲基化就是多个甲基转移到一个不应甲基化的
              的发生发展 。目前国际公认的筛查流程：首先对                            胞嘧啶上     ［22］ ，通常情况下高甲基化的基因启动子
                        ［6］
              初筛阳性的患者行阴道镜检查进一步确诊，接着采                            CpG 岛会影响某些信号通路的抑制或失活，从而增
                                                                                ［23］
              用阴道镜引导活检（colposcopy histopathology，CDB）           加患癌风险（图1） 。
                                                      ［7］
              和宫颈管搔刮术（endocervical curettage，ECC） 。                  PAX1在肿瘤中主要表现为抑癌基因，然而，高
                                                         ［8］
                  宫颈癌筛查的主要目的是预防癌症的发生 ，                          甲基化的基因启动子会导致PAX1基因无法与RNA
              从早期的醋酸/复方碘染色到HPV DNA及基因甲基                         聚合酶相结合，引起PAX1基因下调，其抑癌作用受
              化检测，检测方法不断更新迭代。但在经济欠发达                            到限制    ［24］ ，从而促进肿瘤形成。Zhang 等          ［25］ 通过
              与医疗资源匮乏的地区，仍采用巴氏涂片方法 ，这                           沉默 DNMT 甲基转移酶 1（DNMT methyltransferase
                                                       ［9］
              种方法成本低，创伤小，但是受检查者主观影响大，                           1，DNMT1），评估其对Hela和Siha细胞中宫颈癌抑制
              灵敏度低，假阴性率高          ［10］ 。相比之下，液基细胞学              基因（包括 PAX1）的甲基化水平及 mRNA 表达的影
              检查（thinprep cytologic test，TCT）更加清晰，但是易           响。结果显示，抑制DNMT1后，PAX1基因启动子甲
              损伤宫颈组织导致结果出现误差               ［11］ 。2022 年 WHO     基化水平降低，而mRNA表达水平升高。也就是说当
              宫颈筛查和癌前病变治疗指南中，HPV DNA 检测                         DNMT1功能受阻或是失活时，包括PAX1基因在内的
              被列为宫颈癌初筛的首选方法               ［12］ 。该检测方法灵          许多肿瘤抑制基因活性增强，有助于阻止肿瘤进展。
              敏度很高，对高级别病变检出率明显高于细胞学检                                 经典 WNT 信号通路异常会使机体出现各种异
              查。但是该检测方法假阳性率很高，且由于HPV感                           常现象，包括先天性疾病与癌症。Miao 等                 ［26］ 发现，
              染大多呈一过性，大部分患者会在 1~2 年内自然消                         PAX1 通过 T 细胞因子（T cell factor，TCF）/β⁃catenin
              退。因此该方法可能会引发患者恐慌、过度医疗等                            轴及 E⁃cadherin 抑制 Top Flash 的活性并进一步抑
              问题 。近年来，临床研究发现甲基化在宫颈癌的发                           制 WNT 信号通路      ［27］ ，还可以通过降低TCF的SUMO
                  ［13］
              生、发展与预后中具有重要意义，基因甲基化检测的                           化及减少其稳定性，从而抑制内胚层分化，导致疾
              研究开展得如火如荼          ［14］ 。文章主要探讨了配对盒               病发生。Su等      ［28］ 经过实验发现PAX1作为肿瘤抑制
             （paired box 1，PAX1）基因甲基化在宫颈癌发病、诊                   因子的作用还可以抑制多种致癌激酶的活性，如表
              断、治疗及预后中的应用价值。                                    皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、丝裂原
                                                                活 化 蛋 白 激 酶（mitogen ⁃ activated protein kinase，
              1  PAX1基因甲基化与宫颈癌的关系
                                                                MAPK）和非受体酪氨酸激酶（SRC proto⁃oncogene，
                  基因甲基化作为表观遗传学的一个热点研究                           SRC）途径等。他们进一步证明PAX1通过多种磷酸
              领域，在宫颈组织中，主要包括宿主 DNA 甲基化与                         酶的表观遗传激活抑制 EGF 和白介素（interleukin，
   31   32   33   34   35   36   37   38   39   40   41