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第45卷第5期               王静晓，朱国庆. 非囊泡性细胞外纳米颗粒——重要的细胞间通讯形式［J］.
                  2025年5月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（5）：683-690，726                     ·687 ·


                                                                  中可增强细胞的自我更新和增殖能力，帕金森病的
                4 NVEP与疾病
                                                                  CLSTN1 活性降低；CLSTN2 是中脑多巴胺能神经元
                    EM 和 SM 中含有多种与疾病相关的蛋白和核                       祖细胞的特异性表面标志物，可以预测神经元的分
                酸等信号分子，可能在癌症、神经退行性疾病、新型                           化 ［40］ ；CLSTN2 通过调控钙离子的结合和突触的组
                冠状病毒肺炎和心血管病等的发生发展中扮演重                             装与传递，影响神经信号的转导和突触的可塑性，
                要角色，对NVEP的深入研究，有望揭示某些疾病的                          从而参与学习和记忆等认知过程                ［41］ ；妊娠小鼠在铅
                重要发病机制和关键干预靶点。                                    暴露环境后生出的幼鼠存在 CLSTN2 和 CLSTN3 表

                4.1  癌症                                           达下调和学习能力缺陷           ［42］ 。DiFi细胞释放的EM和
                    TGFBI 在肿瘤细胞增殖、血管生成和凋亡中起                       SM 中存在 CLSTN1、CLSTN2 和 CLSTN3，其中 SM 中
                着至关重要的作用         ［34］ 。人结肠腺癌细胞 DiFi 和人            含量较多 ，推测 EM 和 SM 可能涉及神经退行性疾
                                                                          ［3］
                胰腺癌细胞 PANC1 分泌的 EM 和 SM 中含有大量                     病的发病机制。
                TGFBI，人乳腺癌细胞MDA⁃MB⁃231分泌的SM中含                     4.3  新型冠状病毒肺炎
                                  ［3］
                有较高水平的TGFBI 。GPC1在多种肿瘤细胞中表                            NVEP 可能与新型冠状病毒感染（corona virus
                达水平升高，血浆中的GPC1是早期检测胰腺癌的敏                          disease 2019，COVID⁃19）肺炎有关。COVID⁃19肺炎
                感和特异的生物标志物           ［35］ 。胰腺肿瘤细胞PANC⁃1           是由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute

                和正常人视网膜内皮细胞 HREC 来源的 EM 和 SM                      respiratory syndrome coronavirus 2，SARS⁃CoV⁃2）引
                             ［3］
                中有大量 GPC1 。miR⁃1246 在肺癌和肝癌中过度                     起的重症肺炎      ［43］ 。采集COVID⁃19患者在入住重症
                表达，能促进肿瘤细胞的迁移和体内肿瘤转移                      ［36］ ，  监护室时和入住后 7 d 的血液样本，检测血液中的
                DiFi 分泌的 SM 中也存在丰富的 miR⁃1246 。这些                  EM 含量，30 d 后将患者分为非幸存者和幸存者，发
                                                     ［3］
                研究提示 EM 和 SM 可能在肿瘤细胞的增殖、迁移、                       现感染阿尔法和德尔塔变异株的非幸存者入住重症
                侵袭和转移中起重要作用，并可能存在特异性的癌                            监护室时血液中的EM比幸存者少，提示血液中EM
                症相关生物标志物，对癌症的早期发现、病情跟踪                            的含量可作为判断 COVID⁃19 预后的重要指标                 ［44］ 。
                及预后评估至关重要。                                        DiFi细胞来源的EV和EM中含有丰富的血管紧张素
                    DiFi细胞释放的SM促进乳酸分泌，小鼠尾静脉                       转化酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2） ，
                                                                                                             ［3］
                注射DiFi细胞来源的SM降低肝脏的脂质和糖原水                          EV和EM中的ACE2可以与SARS⁃CoV⁃2结合              ［45］ ，推
                平，其效应可能是通过 AKT 和 ERK1/2 信号通路介                     测 EM 可抑制 SARS⁃CoV⁃2 感染细胞，含有 ACE2 的
                    ［3］
                导的 。西妥昔单抗（cetuxlmab）是治疗某些类型癌                      EM或可用于防治SARS⁃CoV⁃2感染。
                症的靶向药物，通过与表皮生长因子受体（epithelial                     4.4  心血管疾病
                growth factor receptor，EGFR）结合，阻止肿瘤细胞的                多种与心血管疾病密切相关的蛋白存在于EM
                生长和分裂     ［37］ 。对西妥昔单抗产生耐药的 DiFi 细                和SM中，如血管紧张素转换酶（angiotensin converting
                胞，其释放的SM可使对西妥昔单抗高度敏感的DiFi                         enzyme，ACE）、ACE2、前蛋白转化酶枯草溶菌素 9
                细胞也产生耐药性，表明 SM 可将西妥昔单抗的耐                         （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）、
                                        ［3］
                药性传递到敏感的肿瘤细胞 。                                    AGO2和TGFBI，提示NVEP可能在心血管疾病的发
                                                                                            ［3］
                4.2  神经退行性疾病                                      生和发展过程中起重要作用 。目前两种基于抗
                    DiFi 细胞产生的 EM 和 SM 中含有 APP，SM 中               体的 PCSK9 抑制剂已成功应用于临床，能有效降
                APP 的含量大于 EM，免疫印迹法发现在 EM 和 SM                     低胆固醇水平和减轻动脉粥样硬化性心血管疾病
                中主要是 APP 的胞外结构域（氨基 N 末端），而 DiFi                   事件包括心肌梗死、卒中和死亡的风险，且不良反
                细胞裂解液和 EV 中主要是 APP 的胞内结构域（氨                       应较小，因此PCSK9抑制剂在心血管疾病中有巨大
                        ［3］
                基C末端） 。APP与阿尔茨海默病密切相关                  ［38］ ，EM   研究前景    ［46］ ，而 NVEP 中的 PCSK9 有可能涉及心血
                和SM是否涉及阿尔茨海默病的发病机制值得进一                            管病的发病机制。血管外膜成纤维细胞（vascular
                步研究。                                              adventitial fibroblast，VAF）在血管重构中起重要作
                    钙同线蛋白（calsyntenin，CLSTN）是一类钙结合                用 ［47］ ，VAF 通过释放 EV，促进血管平滑肌细胞增
                蛋白，在神经系统中起重要作用，参与突触信号传                            殖 ［48］ 。本实验室近来发现自发性高血压大鼠（spon⁃
                递和突触的可塑性调节           ［39］ 。CLSTN1在神经祖细胞           taneously hypertensive rats，SHR）VAF 释放的 EM 促
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