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第45卷第6期
               ·886 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年6月


              用有利于维持肠道菌群的稳态和平衡。此外，肠道                            雌激素受体（estrogen receptor α，ERα）在宫颈癌细
              屏障可以避免肠道菌群和宿主细胞之间的直接接                             胞中起肿瘤抑制因子的作用，ERα的缺乏和其变体
              触，进而防止免疫系统的过度反应，这是菌群持续                            ERα⁃36过度表达可以增强HPV E6/E7基因的表达，
              定植和共生的基础        ［38-39］ 。                         进而促进宫颈癌的发展           ［55］ 。有趣的是，雌激素水平
              3.2  代谢产物和基因毒性                                    与肠道菌群的组成和多样性有关。研究发现，雌二
                  常见的肠道菌群代谢产物有短链脂肪酸（short⁃                      醇水平较高的女性肠道菌群中会含有丰度更高的
              chain fatty acid，SCFA）和次级胆汁酸。SCFA 具有              拟杆菌门，相反厚壁菌门和瘤胃球菌科在高雌激素
              多种功能，包括抗致病菌定植、维护肠黏膜屏障、增                           水平的女性肠道中丰度较低             ［56-57］ 。雌激素水平还取
              强抗炎症反应以及产生抗肿瘤活性等                  ［40-42］ 。例如，    决于肠道菌群分泌的β⁃葡萄糖醛酸酶的活性                    ［58］ 。由
              SCFA 可以影响活化的 CD8 T 细胞的代谢，解除糖                      此可见，肠道菌群的组成和多样性会影响雌激素水
                                       +
              酵解中三羧酸循环的耦合，增强脂肪酸的摄取和氧                            平，进而影响宫颈癌的发生发展，但该结论仍需更
              化，从而促进细胞分化，提高 CD8 T 细胞的记忆潜                        进一步的研究来明确。
                                            +
              能 ［43］ 。SCFA通过GPR43信号可以调节NLRP3炎症                  3.4  肠道⁃阴道轴
              小体以及IL⁃18促炎细胞因子的分泌来维护屏障完                               健康的阴道微生物组是保持动态平衡的，通常
                        ［44］
              整性（图 1） 。此外，SCFA 还可以抑制 HeLa 宫颈                    以乳酸杆菌为优势菌。阴道微生物组通常分为5种
              癌细胞增殖，且益生菌的使用可增加SCFA的水平，                          不同的群落状态类型（community status type，CST）。
              进而在宫颈癌的发展过程中发挥抗肿瘤作用                       ［45］ 。  其中，CST Ⅰ~Ⅲ型和CST Ⅴ型分别以脆皮乳杆菌、
              次级胆汁酸可以通过与其受体间的结合发挥抗肿                             加氏乳杆菌、内氏乳杆菌和詹氏乳杆菌为主，CST Ⅳ
              瘤作用   ［46］ 。Sarenac 等 ［47］ 在研究中阐明了次级胆汁            型则是一个异质性组，其特征是乳酸菌的丰度降
              酸触发宫颈癌细胞系凋亡的 3 种主要机制：①c⁃jun                       低 ［59-61］ 。阴道微生态平衡与 HPV 持续性感染和宫
              氨基末端激酶/转录因子激活蛋白⁃1 信号通路的激                          颈病变的发生密切相关 。HPV阳性的女性会表现
                                                                                     ［62］
              活；②核因子κB 的激活；③Bax 促凋亡基因的激活。                       出更高的微生物多样性和更低的乳酸杆菌比例                       ［17］ 。
              此外，产孢梭菌的代谢产物吲哚丙酸可以清除自由                            以非乳酸杆菌为优势菌的阴道微生态，HPV感染的
              基，起到保护肠黏膜屏障的作用 。                                  风险则会提高 3~5 倍        ［63］ 。当宫颈病变从 LSIL 和
                                          ［48］
                  肠道菌群失调时，一些致病菌会导致基因毒性                          HSIL 发展到浸润癌时，CSTⅣ型阴道微生物群的流
              产物的生成，进而增加肿瘤的发生风险。研究表                             行率会增加 2~4 倍      ［64］ 。研究表明，阴道微生态失调
              明，一些细菌毒素会影响肿瘤微环境，促进肿瘤的                            可以引起 HPV 持续感染和 HPV 癌蛋白（如 E6/E7）
              发生和引起肿瘤免疫逃逸             ［49］ 。例如，大肠杆菌和            的高表达，进而促进宫颈病变的发生                  ［65］ 。此外，卷
              空肠弯曲杆菌均可产生细胞致死性扩张性毒素                              曲乳杆菌和格氏乳杆菌的相对丰度与 HPV 清除有
             （cytolethal distending toxin，CDT），CDT 可以通过脱        关 ［66-67］ ，而奇异菌属的相对丰度则与HPV 感染的持
              氧核糖核酸酶（deoxyribonuclease，DNase）活性诱                久性相关 。
                                                                        ［59］
              导 DNA 双键断裂      ［50］ 。卟啉单胞菌产生的活性氧                      肠道菌群和阴道微生物群之间可以通过“肠道⁃
             （reactive oxygen species，ROS）会破坏宿主细胞的              阴道轴”相互作用，并且对维持健康的阴道微生态
              DNA，进而诱导肿瘤细胞的增殖             ［51］ 。伤寒沙门氏菌          起到一定的作用        ［68-69］ 。常见的阴道微生物如乳酸
              会分泌多种毒力因子，造成肿瘤细胞 DNA 损伤并                          杆菌可以定植于直肠，而肠道菌群也可以通过雌激
              诱发炎症     ［52］ 。此外，胆汁酸的早期解离过程可以                    素代谢间接影响阴道微生物群                ［70］ 。研究表明，雌
              诱导自由基和基因毒素的释放，进而引起炎性反                             激素可以通过诱导糖原的产生，促进乳酸杆菌的生
              应，对 DNA 造成损伤，最终诱导转录变化并且激活                         长 ［71］ 。有趣的是，肠道菌群可以通过分泌β⁃葡萄糖
              致癌信号    ［53］ 。                                    醛酸酶和β⁃葡萄糖苷酶促使肝结合的雌激素解离，

              3.3  雌激素                                          并促进游离的雌激素在循环中被重吸收和转运，最
                  雌激素参与绝大多数妇科肿瘤的致癌过程，如                          终运输到女性生殖道部位             ［58］ 。这说明肠道菌群可
              宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。有流行病学研究                            以通过雌激素介导的“肠道⁃阴道轴”间接影响阴道
              发现，在 HPV 感染的妇女中，多次生育和使用口服                         乳酸杆菌的相对丰度，进而影响 HPV 感染和宫颈
              避孕药的妇女宫颈癌患病风险相对增加                   ［54］ 。此外，     病变发生。
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