Page 8 - 南京医科大学自然版
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第45卷第7期
               ·906 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年7月


              Exogenous lactate drives TNBC malignant progression by orchestrating pan ⁃ lactylation modifications. IGF2BP3 regulates EP300
              expression through m6A ⁃ dependent mechanisms，mediating the synergistic interplay between histone lactylation and metabolic
              reprogramming to drive TNBC progression. These findings provide a theoretical basis for novel therapeutic strategies targeting
              metabolism⁃epigenetics crosstalk.
             ［Key words］ TNBC；lactate；IGF2BP3；EP300
                                                                            ［J Nanjing Med Univ，2025，45（07）：905⁃912］



                  三 阴 性 乳 腺 癌（triple⁃negative breast cancer，    意的是，EP300 的功能不仅限于乙酰化修饰。最新
              TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型，其                         证据表明，EP300 可被乳酸诱导的组蛋白乳酸化修
              病理特征为雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕                饰招募至特定基因启动子区（如 MYC、HIF1A），协
              激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长              同增强其转录活性，提示EP300可能作为代谢⁃表观
                                                                                       ［10］
              因子受体 2（human epidermal growth factor receptor     遗传交互的关键枢纽分子 。
              2，HER2）的缺失表达       ［1-2］ 。由于缺乏明确的治疗靶                   胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（insulin⁃
              点，TNBC患者对内分泌治疗及HER2靶向治疗均不                         like growth factor 2 mRNA binding protein 3，IGF2BP3）
              敏感，主要依赖传统化疗，但极易产生耐药性并伴                            是一种保守的 RNA 结合蛋白，属于 IGF2BP 家族成
              随高复发风险。近年来，代谢重编程作为肿瘤的特                            员，通过识别并结合靶 mRNA 的特定序列（如 m6A
                                             ［3］
              征之一，成为TNBC研究的重要方向 。与其他乳腺                          修饰位点）调控其稳定性、定位及翻译效率                      ［15-16］ 。
              癌亚型相比，TNBC表现出显著的糖酵解依赖性，其                          IGF2BP3 在胚胎发育中高表达，但在正常成人组织
              特征包括葡萄糖转运蛋白（如 GLUT1）和关键糖酵                         中表达受限。值得注意的是，IGF2BP3在包括TNBC
              解酶（如HK2、LDHA）的异常高表达，导致肿瘤微环                        在内的多种恶性肿瘤中异常激活，其过表达与肿瘤
              境中乳酸的大量累积 。这一代谢特征不仅为肿瘤                            侵袭性增强、转移潜能提升及患者不良预后显著相
                                 ［4］
              细胞提供快速增殖所需的能量和生物合成前体，还可                           关 ［17］ 。本课题组前期研究发现，IGF2BP3 在 TNBC
              能通过重塑微环境促进免疫逃逸和转移。                                组织中特异性高表达，且与糖酵解活性呈正相关，
                  乳酸曾长期被视为代谢废物，但近年研究发现，                         提示其可能通过调控代谢相关基因的转录后修饰
                                                         ［5］
              其在肿瘤中可通过多种机制发挥信号分子功能 。                            参与TNBC代谢重编程。然而，TNBC中IGF2BP3是
              例如，乳酸可通过酸化微环境激活基质金属蛋白                             否通过表观遗传机制（如乳酸化修饰）协调代谢与
              酶，促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭 ；还可通过抑                           基因表达程序，目前尚无报道。此外，IGF2BP3的靶
                                              ［6］
              制T细胞功能介导免疫抑制 。2019年，Zhang 等                 ［8］   基因网络及其与 EP300 的功能关联仍需深入解析。
                                       ［7］
              首次报道了乳酸诱导的组蛋白乳酸化修饰，揭示了                            本研究旨在揭示TNBC中乳酸化修饰的动态调控网
              乳酸直接参与基因表达调控的表观遗传新机制。                             络，为靶向代谢⁃表观遗传交互机制的精准治疗策略
              组蛋白乳酸化通过将乳酸共价结合至组蛋白赖氨酸                            提供理论依据。
              残基（如H3K18la），动态调节炎症、代谢相关基因的
                                                                1  材料和方法
                                                         ［9］
              转录，从而将代谢状态与表观遗传调控直接关联 。
              这一发现为理解肿瘤代谢产物如何驱动恶性表型                             1.1  材料
              提供了全新视角        ［10］ 。然而，目前关于乳酸化修饰在                     人 TNBC 细胞系 MDA⁃MB⁃231、HCC⁃1806 购自
              TNBC中的具体功能及其上游调控网络仍存在显著                           美国典型培养物保藏中心（ATCC），由南京医科大学
              的知识缺口。                                            乳腺中心实验室冻存。所有细胞均在含 10%胎牛
                  E1A 结合蛋白 p300（E1A binding protein p300，       血清、1%青霉素⁃链霉素的DMEM高糖培养基中，于
              EP300）是一种多功能的转录共激活因子，具有组蛋                         37 ℃、5% CO2恒温培养箱中常规培养。
              白乙酰转移酶活性，能够通过乙酰化组蛋白（如                                  实时荧光定量PCR相关试剂：HiScript Q RT Su⁃
              H3K27ac）或 非 组 蛋 白 底 物（ 如 转 录 因 子 p53、             perMix for qPCR 及 ChamQ SYBR qPCR Master Mix
              STAT3）调控基因转录       ［11］ 。研究表明，EP300在多种           （南京诺唯赞生物科技有限公司）。蛋白质实验试
              癌症中异常高表达，并通过激活促癌信号通路（如                            剂：细胞裂解液、RIPA 裂解液（强/中/弱）、Tris⁃HCl
              Wnt/β⁃catenin、HIF⁃1α）驱动肿瘤进展      ［12-14］ 。值得注     缓冲液（pH6.8、pH8.8）、甘氨酸、十二烷基硫酸钠、预
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