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第45卷第7期 李逸涵，王子文，陈 锐，等. IGF2BP3通过m6A⁃EP300轴介导乳酸化修饰驱动三阴性乳腺
2025年7月 癌代谢与表观遗传交互作用［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（7）：905-912 ·909 ·

A
0 h 24 h *
（%） 80
WT 60
231 Mgration area 40
MDA⁃MB⁃231 NaLa 20 0

mmol/L 231 WT 231 WT+

WT+5 5 mmol/L NaLa

231
B C
231 WT 231 WT+5 mmol/L NaLa 200 * 0 Lactate（mmol/L）
5
10 20
2
MDA⁃MB⁃231 Mgration cell number （% of control） 150
100

50
0
231 WT 231 WT+ Pan⁃Kla -15 kDa
5 mmol/L NaLa

Histone H3 -15 kDa

A：Wound healing assay indicated that 5 mmol/L NaLa significantly promoted cell migration in MDA⁃MB⁃231 cells（×100）. Compared to the 231
*
WT group，P < 0.05. B：Transwell invasion assay demonstrated that 5 mmol/L NaLa significantly enhanced invasive capacity in MDA⁃MB⁃231 cells
*
（×100）. Compared to the 231 WT group（×100），P < 0.05. C：Global lactylation changes after lactate addition to the extracellular gradient（n=3）.
图2 外源性乳酸钠通过泛乳化促进TNBC细胞的增殖和迁移
Figure 2 Exogenous sodium lactate promotes proliferation and migration of TNBC cells via pan⁃lactylation

步通过免疫印迹法检测组蛋白整体乳酸化修饰水 录。EP300的mRNA分子上存在多个IGF2BP3高置
平，发现IGF2BP3敲低细胞的乳酸化修饰标志物表 信度结合位点，且这些位点与 m6A修饰基序高度重
达明显降低（图 3C）。这些发现初步证实 IGF2BP3 叠（图4B）。
可能通过调控组蛋白乳酸化修饰参与TNBC恶性进 qRT⁃PCR 及 Western blot 实验证实，IGF2BP3
展的表观遗传学机制。 敲低导致 EP300 的 mRNA 和蛋白表达水平显著降
2.3 EP300是TNBC中IGF2BP3的m6A靶标 低（图 5），且差异有统计学意义（P < 0.05），表明
通 过 对 MDA ⁃ MB ⁃ 231 细 胞 系 进 行 RIP ⁃ seq EP300是IGF2BP3的直接功能靶点。
（RNA 结合蛋白免疫沉淀测序）和 MeRIP⁃seq（m6A
3 讨 论
甲基化 RNA 免疫沉淀测序）的联合分析，鉴定出
699个被IGF2BP3特异性识别并结合的存在m6A修 TNBC 占乳腺癌新发病例的 15%~20%，其缺乏
饰的转录本 ［19］ 。值得注意的是，通过基因本体 ER、PR 和 HER2 表达的特征导致靶向治疗受限，患
（gene ontology，GO）分析发现，这些基因显著富集于 者 5 年生存率显著低于其他亚型 ［20-21］ 。近年来，表
表观遗传调控和代谢重编程相关通路（P < 0.001）， 观遗传调控机制异常逐渐被认为是TNBC恶性进展
提示 IGF2BP3 可能通过 m6A 依赖的转录后调控网 的核心驱动因素 ［22］ 。其中，RNA m6A甲基化作为可
络协调肿瘤细胞的表观与代谢重塑（图 4A）。进一 逆的动态修饰，通过调控mRNA 代谢（如稳定性、翻
步聚焦于核心调控因子，鉴定出转录共激活因子 译效率）在肿瘤干性维持、转移和耐药中发挥关键
EP300 作为关键枢纽分子。EP300是一种多功能的 作用 ［23-24］ 。IGF2BP3 作为 m6A 的“阅读蛋白”，通过
转录共激活因子，具有组蛋白乙酰转移酶活性，能 识别并结合靶基因 mRNA 的 m6A 修饰位点增强其
够通过乙酰化组蛋白或非组蛋白底物调控基因转 稳定性，已被证实是多种实体瘤（如胶质瘤、结直肠