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第45卷第7期
·914 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年7月

性和治疗反应等方面存在显著差异，是制定个性化治 CD155，从而进入肿瘤细胞，正常细胞在感染脊髓灰
［4］
［3］
疗方案的重要依据 。其中TNBC是最严重的类型 ， 质炎病毒后可以通过表达干扰素（interferon，IFN）和
具有高复发性和转移性，目前缺乏有效的靶向疗法， p53 介导的细胞凋亡清除病毒，而肿瘤细胞由于这
标准治疗手段效果有限且复发风险高 。此外，癌细 一途径缺陷失去抗病毒能力 ［10］ 。人们最早在白血
［5］
胞在免疫编辑的复杂过程中，可以巧妙规避免疫监 病患者中发现了 OV ［11］ ，而后发现狂犬病疫苗可以
视，在免疫抑制的环境中发展和扩散，这不仅加剧 抑制宫颈癌，引发了研究者对某些病毒抗瘤功能的
了BC的恶性程度，也为治疗带来了更大难度 。因 思考。随后的研究中发现了许多具有杀灭肿瘤细
［6］
此，针对该疾病的治疗策略亟需改进和完善。 胞功能的病毒，从而形成了OVT 的概念。最初的研
溶瘤病毒疗法（oncolytic virus therapy，OVT）是 究主要集中在天然野生病毒上。20世纪50年代的一
一种正被广泛研究的新型生物疗法。临床上使用 项临床试验使用了野生型和非工程化腺样体咽结膜
［12］
的大多数溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）都是由减毒 病毒治疗宫颈癌 。随着基因工程技术的发展，重
［7］
或非致病性毒株改造而成的 ，通过利用肿瘤细胞与 组选择性增强病毒和治疗性转基因OV也得到了广
正常细胞在遗传特征和表观遗传上的差异，如原癌基 泛研究 ［13-14］ 。目前，OVT的研究尚在初级阶段，但已
因激活、抑癌基因失活、肿瘤细胞表面受体高表达、缺 有数款产品获得临床批准。表 1 介绍了当前 OV 产
氧酸性的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME） 品获批上市情况。OVT 的给药途径多样，包括静
以及信号通路异常等，OV 可以选择性地识别并在 脉、皮内、瘤内、动脉、胆道内注射 ［15］ 及纳米颗粒递
肿瘤细胞中复制，而不影响正常细胞生长 ［8-9］ 。如脑 送等 ［16］ 。虽然目前尚无被批准专门用于BC 治疗的
胶质瘤细胞高表达 CD155（脊髓灰质炎病毒受体）， OV，但近年来大量的临床前试验证明了 OVT 应用
使得脊髓灰质炎病毒能够特异性地识别并结合 于BC的巨大潜力。

表1 目前OV产品获批上市情况
Table 1 The current approval and marketing status of OV products
Status Virus Country Tumor Year
Approved Oncorine ［17］ The only oncolytic virus drug still Head and neck cancer 2005
marketed and in use in China
Imlygic ［18］ The first OV approved by the U.S. Melanoma 2015
（T⁃VEC） Food and Drug Administration
［19］
Delytact Japan Glioblastoma 2021
［20］
Adstiladrin United States Non⁃muscle invasive bladder cancer 2022
Rigvir ［21-22］ Latvia Melanoma，skin cancer 2004
Recently obtained clinical VRT106 ［23］ China Lung cancer，colorectal cancer，gastric cancer，2024
trial approval or achieved breast cancer，liver cancer，etc
［24］
a breakthrough CG0070 China Non⁃muscle invasive bladder cancer 2024
［25］
VG161 China Breast cancer，liver cancer，cholangiocarcinoma 2023
OV 与肿瘤细胞对 IFN 的敏感性降低是关键。也有
1 OV
临床前研究显示，在用水疱炎病毒（vesicular stoma⁃
1.1 基因工程改造 titis virus，VSV）治疗肝细胞癌时，IFN信号能引导病
OV 凭借其对肿瘤细胞精准的识别与摧毁能 毒和肿瘤反应性 T 细胞共同作用，激发溶瘤反应和
力，及对正常细胞的无害性，正逐渐成为备受瞩目 宿主免疫反应 。
［29］
的治疗手段。研究者们通过对OV进行基因工程改 1.1.2 肿瘤特异性启动子
造来调控其抗癌活性，主要包括3种机制。 通过将肿瘤或组织特异性启动子加入OV中来
1.1.1 Ⅰ型IFN信号通路调控 转录目标基因序列，使得OV能在肿瘤细胞中快速复
已有研究发现，下调Ⅰ型 IFN 信号通路（尤其 制而在正常细胞中被限制复制 。传统使用同源重
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是 IFN⁃β）能有效削弱肿瘤细胞防御 ［26］ ，使 OV 能更 组技术，但存在过程复杂和效率低的局限性 。为解
［31］
轻易地攻击肿瘤细胞并使其裂解 ［27-28］ ，这一过程中 决这一问题，Yuan 等 ［32］ 使用了 CRISPR⁃Cas9 系统