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第45卷第7期
               ·918 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年7月


                                                      ［82］
              也显著降低，但没有观察到对正常细胞的影响 。此                           ICI 的疗效。OV 具有选择性复制和溶解肿瘤细胞
              外，还有研究者使用D⁃甘露己酮糖（一种特异性己糖                          的特点，但由于 TME 的免疫抑制，OV 的作用仍然
              激酶抑制剂）来抑制糖酵解，显著增强了NDV的抗肿                          有限 。已有研究证明 OV 可以在 TNBC 模型中招
                                                                    ［9］
              瘤作用 。研究者们为了进一步提高NDV的抗肿瘤                           募TME中的免疫细胞，还可以上调BC细胞中PD⁃L1
                    ［83］
              效果，还对其进行了基因改造。Ortega⁃Rivera等 评                    的表达，增强ICI疗效        ［100］ 。因此，OV和ICI的组合可
                                                        ［84］
              估了重组NDV在BC小鼠模型中的抗肿瘤活性，结果                          能是克服 TME 免疫抑制的有效策略。Zhang 等                 ［101］
              表明其存在给药途径依赖性，经过全身给药可显著减                           证明了AdV与抗PD⁃L1和抗细胞毒性T淋巴细胞相
              少肺组织中肿瘤的体积、脾指数和大量转移性克隆形                           关抗原⁃4 联合使用可以显著抑制TNBC模型中的肿
                                                                                            ［98］
              成集落，并增加肿瘤的抑制率，而瘤内给药则无效。                           瘤生长并延长生存期。Tang等 构建了Smac⁃武装
                                                                溶瘤病毒（VSV⁃S），用于治疗原位小鼠模型中的
              3  联合疗法
                                                                TNBC，并与抗 PD⁃1 抗体联合应用，并发现肿瘤中
              3.1  与化疗联合                                        PD⁃L1表达升高，肺转移被抑制，提高了生存率。
                  由于 BC 的高度异质性，单一疗法往往效果不                        3.3  与嵌合抗原受体 T（chimeric antigen receptor⁃
              佳。比如化疗在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀伤正                             T，CAR⁃T）细胞疗法联合
              常细胞，还有骨髓抑制等不良反应，部分患者甚至                                 CAR⁃T 细胞疗法作为免疫治疗的一种重要创
              因此放弃化疗       ［85］ 。因此将 OV 疗法与化疗相结合，               新手段，在血液恶性肿瘤治疗中有效                  ［102］ ，但在实体
              用于BC的治疗，是一种极具前景的治疗策略，其效                           瘤治疗中面临诸多挑战，如识别最佳抗原、有效运
              果在其他癌症治疗中也得到了证实。例如，Mori                           输、浸润和在免疫抑制性肿瘤内的持久性等问题，
              等 ［86］ 报道了一例铂类耐药卵巢癌患者的病例，该患                       导致疗效降低和潜在毒性             ［103］ 。目前大多数针对实
              者有长期的治疗史，传统疗法难以起效，与OV联用                           体瘤的CAR⁃T细胞疗法尚未获得批准                ［104］ 。OV可携
              展示出了更好的疗效。Berry 等           ［87］ 深入探究了阿霉          带治疗性转基因以促进CAR⁃T细胞激活，能在免疫
              素与 RV 的联合应用在治疗 TNBC 方面的疗效。研                       抑制的 TME 中维持细胞毒性功能并提供信号以逆
              究显示，该结合体在 TNBC 细胞中展现出显著增强                         转肿瘤免疫抑制，OV 对癌细胞的直接裂解作用可
              的细胞毒性，同时并未对病毒的生物学特性造成影                            导致肿瘤细胞死亡并释放肿瘤相关抗原                    ［105］ 。许多
              响。之后也有研究者将一种microRNA 修饰的柯萨                        研究证明了OV与CAR⁃T细胞疗法联合使用可增强
              奇病毒B3与阿霉素结合，并证明了其提升治疗效果                           抗肿瘤效果。例如，Zhu 等          ［106］ 证明了 HSV⁃1 型通过
              的能力   ［88］ 。除了阿霉素之外，还有研究者探讨了重                     促进肿瘤内 T 细胞浸润和 IFN⁃γ的释放可增强
                                                                                                          ［29］
              组AdV和环磷酰胺联合治疗BC的疗效，结果显示，                          CD⁃70特异性CAR⁃T细胞的治疗效果。Evgin等 研
              联合治疗更显著地抑制了BC 细胞并降低了正常细                           究表明，当与CAR⁃T细胞结合时，VV可以通过促进
              胞中环磷酰胺的毒性          ［89］ 。此外，Wang等  ［90］ 还将该病      肿瘤抗原的释放和创造支持CAR⁃T细胞活化和细胞
              毒与紫杉醇联合，也取得了相似的疗效。BC脑转移                           毒性的炎症环境来增强抗肿瘤免疫反应。此外，还有
              的患者治疗方式十分有限，最近有研究将一种HSV                           研究显示，通过AdV转导，CAR可以有效地在T细胞
              与替莫唑胺联用，提高了小鼠巨噬细胞的吞噬作                             表面表达，使T细胞能够靶向并消灭癌细胞，还可以
                                                        ［91］
              用、NKT细胞毒性以及BC脑转移小鼠的存活率 。                          增强CAR⁃T细胞的持久性和抗肿瘤活性                ［107］ 。
              3.2  OV与ICI联合                                     3.4  与NKT联合
                  免疫疗法是近年来新兴的肿瘤疗法。靶向程序                               NKT 是脂质反应性 T 淋巴细胞的一个群体，在

              化细胞死亡受体 1（programmed cell death⁃1，PD⁃1）/          肿瘤免疫监视和控制中发挥重要作用                   ［108-109］ 。与传
              PD⁃L1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的ICI因其                        统的T细胞不同，NKT表达固定的重排T细胞受体α
              疗效持久成为最重要的免疫疗法之一                  ［92-94］ ，被应用    链（小鼠 Vα14⁃Jα18 和人类 Vα24⁃Jα18），能够识别
              于包含BC在内的多种癌症治疗              ［95］ 。然而它们的临          主要组织相容性分子CD1d所呈现的内源性和外源
              床效能因为各种原因受到很大限制，如杀伤性 T 细                          性糖脂   ［110-111］ ，可以释放细胞毒性分子直接杀死肿瘤
              胞的耗竭、TME 中免疫抑制性 T 细胞的募集                ［96-97］ 以  细胞  ［112］ 。用糖脂激活 NKT 可防止肿瘤进展，并且
              及 ICI 缓解率低等问题        ［98-99］ ，使得大量 TNBC 患者        NKT 的浸润与良好的预后相关             ［109］ 。由于化疗药物
              无法从单一 ICI 治疗中获益，需要额外疗法来提升                         存在剂量限制性、毒性和剧烈的不良反应                    ［113-115］ ，现
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