Page 152 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期
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第45卷第9期
               ·1364 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年9月


              hMPV 和 PIV 3 型联苗 mRNA⁃1653，RSV 和 hMPV 联           期临床试验（NCT04144348和NCT03392389）表明该
              苗 mRNA ⁃ 1365，RSV、hMPV 和 PIV 联 苗 SP0256，          疫苗在成年人和婴幼儿中耐受性良好，中和抗体水
              RSV 和 hMPV 联 苗 VXB ⁃ 241，以 及 减 毒 活 疫 苗            平提高   ［26-27］ 。
              rHMPV⁃Pa。                                              有研究小组致力于开发hMPV减毒活疫苗，首先
              3.1  IVX⁃A12                                      构建了遗传稳定的减毒活疫苗骨架rHMPV⁃SHs，后
                  IVX⁃A12的设计基于蛋白质双组分病毒样颗粒                       将其中的P替换为禽偏肺病毒（avian metapneumovi⁃
             （virus⁃like particle，VLP）I53⁃50，两种 VLP 分别展示        rus，AMPV）相应基因，获得减毒活疫苗 rhMPV⁃Pa。
              RSV Pre F 抗原（DS⁃Cav1）和 hMPV Pre F 抗原      ［18］ 。  但由于疫苗在hMPV 血清阴性儿童中过度减毒，研究
                                                                                  ［28］
              IVX⁃A12临床Ⅰ期试验（NCT05664334）的主要目的                   终止（NCT01109329） 。
              是评估单次接种不同剂量和比例的两种 VLP，以及
                                                                4  临床前hMPV疫苗研究进展
              含或不含MF59 的安全性和免疫原性，受试人群为健
                            ®
              康老年人。中期数据显示，所有剂量组耐受性良好，无                               目前已进入临床阶段的hMPV疫苗主要包括蛋
              论是否有佐剂，均可诱导针对RSV和hMPV的免疫反                         白重组疫苗和mRNA疫苗，另有一些相同技术路线的

              应，抗原间无免疫干扰。IVX⁃A12 诱导的 hMPV⁃A                     疫苗正在研发中，其他技术路线研发的多款疫苗也在
              和 hMPV⁃B 最高中和抗体几何平均滴度分别约为                         临床前研发阶段。这些疫苗均为潜在的候选疫苗。
              3 300 assay units/mL和23 900 assay units/mL，而安慰剂   4.1  hMPV减毒活疫苗
              组分别约为900assayunits/mL和11500assayunits/mL。              基因敲除是构建减毒活疫苗的常见方法，可以
              受试者将继续接受随访，获得 6 个月的免疫原性数                          通过转染缺失部分片段的 hMPV cDNA 基因组构建
              据 ［19］ 。Ⅱ期临床试验（NCT05903183）的目的为评估                 hMPV 减毒活病毒。在实验小鼠模型体内，与野生
              健康老年人接种单剂次含或不含MF59 IVX⁃A12的                       型rhMPV⁃WT相比，缺失G蛋白的突变体rhMPV⁃ΔG
                                                ®
                                                                                                          ［29］
              安全性和免疫原性，并考察长期安全性和免疫持久                            明显减毒，无临床症状出现，但可诱导中和抗体 。
              性 。目前，该试验结果尚未公布。                                       不同hMPV毒株的体外融合性和体内致病表型
                ［20］
              3.2  mRNA⁃1365                                    具有一定差异，所以遗传骨架的选择也是构建减毒活
                  mRNA⁃1365采用mRNA技术路线，处于Ⅰ期临                     疫苗需要考虑的因素之一。Dubois等 以不同患者
                                                                                                 ［30］
              床试验（NCT05743881）招募阶段，主要考察安全性                      来源的hMPV毒株为骨架构建SH或G缺失病毒。在
              与免疫原性，受试人群为 5~24 月龄婴儿，目前尚未                        细胞和人气道上皮模型中，不同骨架突变体的感染能
              公布试验结果 。                                          力和生长能力不同。在小鼠模型中，ΔSH⁃C⁃85473对
                          ［21］
              3.3  SP0256                                       hMPV的攻击具有显著保护作用，并可诱导对异源毒
                  SP0256 是针对老年人设计的 mRNA 呼吸道病                    株的交叉保护，是一种有希望的减毒活疫苗。
              毒联合疫苗，抗原主要包括 RSV、hMPV 和 PIV。目                     4.2  hMPV重组蛋白疫苗
              前，该疫苗开展的 RSV 和 hMPV 联合疫苗的临床试                           包膜病毒最具免疫原性的蛋白是表面膜蛋白，
              验（NCT06134648、NCT06237296 和 NCT06583031）          决定了病毒的宿主细胞特异性，hMPV 的表面膜蛋
              尚在进行中，研究不同抗原剂量、脂质纳米颗粒组                            白 F在入胞过程中发挥关键作用，并且序列保守，被
              分和接种剂次等对安全性和有效性的影响                   ［22-24］ 。    应用于多个重组蛋白候选疫苗的研究。

              3.4  VXB⁃241                                           RSV 和 hMPV F 的序列和结构相似度很高，以
                  VXB⁃241 在抗原设计中将Ⅰ型人类免疫缺陷                       往研究发现，添加二硫键可将 RSV 和 Bovine RSV F
              病毒 gp41蛋白七肽重复序列的1区和2区组成分子                         稳定于Pre构象，提高中和滴度，尤其是引入单体间
              钳，与重组病毒糖蛋白结合，以代替 C 端跨膜/细胞                         二硫键（interprotomer disulfide bonds，IP⁃DS）。Stew⁃
              质区，形成包括病毒融合蛋白在内的六螺旋束，从                            art⁃Jones等 ［31］ 将该设计应用于hMPV，构建了一系列

              而将病毒糖蛋白三聚体限制于 Pre              ［25］ 。目前，该疫        突变体（表1，序号1~5）。小鼠免疫原性研究结果表
              苗已开展Ⅰ期临床试验（NCT06556147），研究不同                      明，无论 Pre 或 Post 构象，含 IP⁃DS 的突变体诱导的
              剂量抗原的安全性和免疫原性，结果尚未公布。                             中和滴度更高。在恒河猴模型中，含 IP⁃DS 突变的

              3.5  其他                                           抗原免疫动物血清对B2亚型中和水平更高                    ［31］ 。Ou
                  mRNA⁃1653的抗原为野生型hMPV mRNA。Ⅰ                   等 ［32］ 和Kwong 等 ［33］ 继续以中和滴度最高的Pre 构象
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