Page 57 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期

第45卷第9期 杨继辰，邱 玲，林建国. 监测免疫治疗反应的颗粒酶B靶向分子影像探针研究进展［J］.
2025年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（9）：1267-1275 ·1269 ·

Perforin GzmB

MHC TCR TCR

PD⁃1
B7 CD28
αPD⁃1
CTLA⁃4 PD⁃L1
Antigen⁃presenting cell αCTLA⁃4 αPD⁃L1
Tumor cell
T cell activation CTL Apoptosis
图1 免疫治疗激活T细胞释放GzmB进而诱导肿瘤细胞凋亡的机制图
Figure 1 The mechanism diagram of tumor cell apoptosis induced by GzmB released from T cells activated by immunother⁃
apy

（1，4，7⁃triazacyclononane⁃1，4，7⁃triacetic acid，NOTA）， 度免疫原性的结直肠癌 MC38 和三阴性乳腺癌 4T1
68
68
最后利用正电子核素 Ga 标记获得 Ga⁃NOTA⁃ 荷瘤鼠模型中，该探针能够精准识别免疫治疗后肿
GZP。该探针与多肽代谢快的药代动力学性质相匹 瘤的真进展与假进展。与 Ga⁃NOTA⁃GZP 相比，
68
配 ［26-27］ ，且对GzmB具有高亲和力和高特异性。在抗 68 Ga⁃grazytracer 在注射到荷瘤鼠体内0.5 h的肿瘤摄
PD⁃1单药治疗、抗PD⁃1和抗CTLA⁃4联合治疗以及 取约是 Ga⁃NOTA⁃GZP 的 1 倍，靶本比也更高。这
68
未治疗的同基因结直肠癌 CT26 荷瘤鼠模型中评估 种提高可能与其刚性三环肽类支架和 1，2，3⁃三唑
了 Ga⁃NOTA⁃GZP 的 PET 成像能力，并将探针的总 基药效团的结构特性有关，使其在体内更耐水解和
68
肿瘤摄取除以左心室摄取得出的肿瘤与血液比率 酶裂解，从而改善了代谢稳定性 ［29］ 。此外，另一项
（tumor⁃to⁃blood ratio，TBR）作为特异性信号的衡量 研究发现 Ga⁃grazytracer可用于监测心脏功能，在表
68
标准。结果显示，Ga⁃NOTA⁃GZP 在治疗组荷瘤鼠 征心肌梗死的炎症反应和重构方面展示出潜力 ［30］ 。
68
肿瘤中均有较高的摄取，抗 PD⁃1 单药治疗的肿瘤 最近，该团队通过一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验对 Ga⁃
68
TBR 为 1.29±0.12，而联合免疫治疗的肿瘤摄取更 grazytracer 在肺癌、胸腺癌和黑色素瘤等实体瘤以
高，TBR 达到了 1.83±0.18。相比治疗组肿瘤，未治 及淋巴瘤患者中的安全性、生物分布、靶向特异性
疗组荷瘤鼠肿瘤没有明显摄取，TBR 仅为 0.96± 和预测效用进行了评价，发现其在患者体内的安全
0.11，这表明ICI单药治疗和联合治疗的荷瘤鼠肿瘤 性与耐受性良好，肾脏和血液中具有显著的摄取且
内GzmB的表达活性均显著高于未治疗组。临床试 能够通过肾脏快速代谢清除，肿瘤周围观测到探针
验研究进一步证明 Ga⁃NOTA⁃GZP能够在肿瘤体积 的集中摄取，与 T 淋巴细胞的浸润模式一致 ［31］ 。此
68
变化之前精准地区分治疗应答者和无应答者，治疗 外，患者肿瘤活检标本中GzmB的免疫组织化学染色
应答的高摄取肿瘤最终均显示肿瘤消退，治疗无应 结果与 Ga⁃grazytracer的肿瘤摄取呈显著正相关，证
68
［31］
68
68
答的低摄取肿瘤则持续增长。表明 Ga⁃NOTA⁃GZP 实了 Ga⁃grazytracer对GzmB的特异性 。以上研究
的PET成像能够无创、实时地定量GzmB活性，避免 表明，Ga⁃grazytracer的PET成像在肿瘤进展和短期
68
了重复活检带来的损害，并且能够在早期区分真正 预后具有较高的预测价值，在评估早期免疫治疗反
的肿瘤进行性增殖（真进展）和免疫细胞浸润导致的 应、改善患者分层和优化临床治疗决策方面可作为
肿瘤假性增殖（假进展），从而有效改善患者分层。 18 F⁃FDG PET和CT等传统成像技术的替代工具。
Zhou 等 ［28］ 对 NOTA⁃GZP 的结构进行了优化，通 Liu 等 ［32］ 和 Jiang 等 ［33］ 研发了一种 GzmB 靶向特
过增加刚性三环拟肽支架提高了探针的体内稳定 异性PET探针［ Ga］Ga⁃NOTA⁃GSI，在经免疫治疗的
68
性，并使用1，2，3⁃三唑基替代醛基以提高选择性，设 黑色素瘤B16⁃F10荷瘤鼠模型中肿瘤摄取和信噪比
计开发出一种GzmB特异性PET探针 Ga⁃grazytracer。 显著增加，显示出该探针具有临床转化潜力。为探
68
该探针对免疫激活后CD8 T细胞分泌的GzmB具有 究［ Ga］Ga⁃NOTA⁃GSI 是否能够在免疫治疗过程中
+
68
良好的靶向性，能够有效监测肿瘤对 ICI 和过继细 早期监测 ICI 对肿瘤的治疗效果，研究团队招募了
胞转移（adoptive cell transfer，ACT）治疗的反应。与 72 例Ⅲ~Ⅳ期胃癌患者进行联合免疫治疗后的
68
68
68
18 F⁃FDG 相比，Ga⁃grazytracer 在区分治疗应答者和 ［ Ga］Ga⁃NOTA⁃GSI PET/CT 成像结果表明，［ Ga］
无应答者方面展现出更显著的优势，在高、中等程 Ga⁃NOTA⁃GSI 的安全性和耐受性良好，探针的摄取