Page 52 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期
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第45卷第9期
               ·1264 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年9月


              1，SREBF1）的表达诱导其成脂分化，使用 SREBF1                     激活和骨髓微环境介导的耐药问题仍制约其临床
              抑制剂可降低 BMSC 的成脂潜能，削弱其保护作                          疗效，未来需进一步研究是否可通过联合治疗来
              用 ［56］ 。另外，有学者通过对40例T⁃ALL病例的不同                    巩固治疗效果；其二，表观遗传调控（如 BRD4 降
              队列应用单细胞多组学分析，发现骨髓祖细胞                              解 剂）与 代 谢 干 预（如 线 粒 体 复 合 物 Ⅰ 抑 制 剂
             （bone marrow progenitor，BMP）样白血病亚群与治疗              IACS⁃010759）展现出协同潜力，但其作用机制与长
              失败和较差的总生存率相关。与此同时，研究揭示                            期安全性仍需深入验证；其三，代谢干预策略（如限
              NOTCH1 突变可通过加性效应，驱动 T⁃ALL 细胞脱                     制缬氨酸、谷氨酰胺摄入）在动物模型中的效果尚
              离 BMP 样状态，促使其向 T 细胞定向转变。此外，                       未在人体验证，且价格高昂，难以在临床中有效实
              学者分析了经 GSI 处理的 DND⁃41 和 THP⁃6 细胞系                 施；其四，尽管天然化合物（如大麻二酚、白藜芦醇）
              的RNA⁃seq数据，发现NOTCH通路抑制会诱导细胞                       在实验中通过调控 NOTCH1 成熟或下游通路显示
              转录组向 BMP 样细胞状态转变             ［57］ ，这可能是出现         抗白血病活性，天然化合物的非特异性作用可能引
              GSI耐药的原因之一。除此之外，PD⁃1 白血病干细                        发不可预见的不良反应，仍需进一步区分其内在活
                                                 +
              胞（leukemia stem cell，LSC）具有高NOTCH1⁃MYC活           性成分。
              性，同时高 NOTCH1 信号也可上调 T⁃ALL 细胞中的                         因此，未来对于 NOTCH1 信号通路的研究仍需
              PD⁃1，PD⁃1 信号通路可维持 LSC 的静止状态并保                     聚焦多维度，明确表观遗传-代谢交互网络的关键
              护其免受 T 细胞受体诱导的细胞凋亡，因此，可通                          节点，开发精准联合疗法，同时，继续探索骨髓微环
              过阻断 T⁃ALL 中的 PD⁃1 来显著消除 LSC 并抑制疾                  境的变化，为克服耐药性、实现个体化治疗提供新
                    ［58］
              病进展 。                                             方向。
                                                                    利益冲突声明：
              5 结    语
                                                                    所有作者声明不存在利益冲突。
                                                                    Conflict of Interests：
                  综上所述，近年来，NOTCH1信号通路在T⁃ALL
                                                                    All authors declare no conflict of interests.
              中的研究取得了显著进展。NOTCH1突变作为T⁃ALL
                                                                    作者贡献声明：
              的核心驱动因素，通过异常激活下游基因、协同致
                                                                    陈奕孜负责文献收集、文献阅读、文献核对、论文初稿撰
              癌因子以及重塑表观遗传和代谢网络，促进白血病
                                                                写；翁昌健参与文献核对、论文修改；陆超提出研究想法、文
              细胞的恶性转化与存活。针对靶向 NOTCH1 通路                         献核对、论文审阅与修改。
              的治疗药物研究发现，GSI 虽能有效抑制 NOTCH1                           Author’s Contributions：
              活化，但因其严重胃肠道不良反应及耐药性，临床应                               CHEN Yizi was responsible for literature collection ，
              用受限，因此，研究者开发了选择性PSEN1抑制剂（如                        reviewing，and verification，as well as original draft writing；
              MRK⁃560）及新型小分子（如 CB⁃103），显著降低了                    WENG Changjian participated in literature verification and
              不良反应并提升疗效。此外，抗体药物（如 OMP⁃                          original draft writing；LU Chao was responsible for conceptua⁃
              52M51）可通过阻断配体结合抑制NOTCH1信号，若                       lization，literature verification，paper reviewing and editing.
              与抗代谢物药物联合治疗可增强抗白血病效果。                             ［参考文献］
              在表观遗传及代谢方面也发现可调控 NOTCH1 通                         ［1］ BELVER L，FERRANDO A. The genetics and mechanisms
              路的相关药物，展现出协同治疗潜力。值得注意的                                 of T cell acute lymphoblastic leukaemia［J］. Nat Rev
              是，天然化合物（如大麻二酚、白藜芦醇）通过调控                                Cancer，2016，16（8）：494-507
              NOTCH1 成熟或下游信号，为 T⁃ALL 治疗提供了新                     ［2］ VADILLO E，DORANTES⁃ACOSTA E，PELAYO R，et al.
              思路。耐药性是 NOTCH1 靶向治疗的主要挑战。                              T cell acute lymphoblastic leukemia（T ⁃ ALL ）：new
              NOTCH1突变亚克隆在治疗压力下可演变为优势克                               insights into the cellular origins and infiltration mecha⁃
                                                                     nisms common and unique among hematologic malignan⁃
              隆，并通过新发突变或代偿通路激活逃逸抑制。此
                                                                     cies［J］. Blood Rev，2018，32（1）：36-51
              外，骨髓微环境（如脂肪细胞分泌 CXCL13）和 LSC
                                                                ［3］ WENG A P，FERRANDO A A，LEE W，et al. Activating
              的静止状态（依赖PD⁃1信号）进一步加剧耐药。
                                                                     mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic
                  然而，当前研究仍存在诸多不足。其一，虽然
                                                                     leukemia［J］. Science，2004，306（5694）：269-271
              已有新型选择性抑制剂及 SERCA 等多种选择，但                         ［4］ GURUHARSHA K G，KANKEL M W，ARTAVANIS ⁃
              NOTCH1新发突变、代偿性信号通路（如PI3K/AKT）                          TSAKONAS S. The Notch signalling system ：recent
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