Page 48 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期
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第45卷第9期
·1260 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年9月
通 路（PTEN/PIK3CA/PIK3R1）、N ⁃ K ⁃ RAS、TP53、 与激酶抑制剂（如鲁索替尼、伊马替尼）联用可协同
IDH1/2、DNMT3A 或 IKZF1 等基因突变，会抵消 N/F 抑制白血病细胞增殖，且其与第二代输出蛋白⁃1
突变的保护效应，即使存在N/F突变，此类患者仍被 （exportin⁃1，XPO1）抑制剂 KPT⁃8602 联合使用的效
归类为高危组 ［21］ 。与T⁃ALL不同，在套细胞淋巴瘤 果最强，表明选择性 PSEN1 抑制剂可以通过联合
（mantle cell lymphoma，MCL）中，TP53、NOTCH1等基 其他靶向抑制剂协同增强抗白血病效果，为联合靶
因突变与不良预后直接相关 。 向治疗策略提供了实验依据 ［30］ 。为提高 GSI 的靶
［22］
2.3 表观与代谢重编程 向递送效率，有学者创新设计了 d 型 T7 肽修饰的
NOTCH1基因突变通过调控表观遗传和代谢通 卵磷脂纳米颗粒，可精准递送 GSI 至白血病细
路，驱动 T⁃ALL 的恶性转化。在表观遗传方面， 胞，从而增强 T⁃ALL 细胞的识别和内吞作用 ［31］ 。
NOTCH1 诱导特异性 DNA 结合蛋白 CTCF（CCCTC⁃ 此外，其他 NOTCH 通路抑制剂的研发也在推进。
binding factor）结合，CTCF 结合后表现出增强子活 CB⁃103 作为一种泛 NOTCH 抑制剂，其优势在于无
性，协同激活致癌基因表达 ［23］ 。此外，NOTCH1 通 明显肠道不良反应，这可能是因为CB⁃103仅部分干
过直接结合支链氨基酸转氨酶 1（branched⁃chain 扰 NOTCH 转录复合物的形成和功能，对 NOTCH
amino acid transaminase 1，BCAT1）启 动 子 ，上 调 信号的抑制不如强效 GSI 彻底 ［32］ 。虽然有报道
BCAT1 表达，从而调节支链氨基酸（branched⁃chain 称首位接受 CB⁃103 治疗的复发/难治性 T⁃ALL 患
amino acid，BCAA）及3⁃羟基丁酸酯（3⁃hydroxy butyrate， 者，在将CB⁃103加入补救性方案后1周内即达到完
3⁃HB）的合成。抑制BCAT1可使亮氨酸代谢转向产 全缓解 ［33］ ，但该药物在针对多种晚期癌症的Ⅰ/Ⅱ期
生 3⁃HB，而 3⁃HB 作为内源性组蛋白去乙酰化酶抑 临床试验（NCT03422679）中因临床反应率较低而
制剂，其积累可显著改变组蛋白乙酰化水平，从而 宣告失败，然而，CB⁃103 针对 NOTCH 激活型腺样
加剧 T⁃ALL 细胞的 DNA 损伤 ［24］ 。在代谢方面， 囊性癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05774899）目前仍
NOTCH1 可上调缬氨酸氨酰⁃tRNA 合成酶，促进缬 在开展。
氨酸 tRNA 生物合成，驱动线粒体复合物Ⅰ依赖性 OMP⁃52M51 是一种靶向 NOTCH1 受体的人源
代谢，限制缬氨酸摄入，可降低编码线粒体复合物 化单克隆抗体，通过特异性结合 NOTCH1 受体的负
Ⅰ亚基的 mRNA 翻译率，导致复合物Ⅰ组装缺陷 调节区而阻止配体（如DLL/Jagged蛋白）与受体的结
和氧化磷酸化受损，抑制白血病进展 ［25］ 。同时，有 合。Minuzzo等 通过对接受或未接受OMP⁃52M51
［34］
研究表明 NOTCH1 上调可导致谷氨酰胺合成酶 治疗的异种移植（patient derived xenografts，PDX）小
（glutamine synthetase，GS）降解，并伴随谷氨酰胺酶 鼠模型进行RNA测序，发现抗NOTCH1治疗会影响
（glutaminase，GLS）上调和 mTORC1 信号激活，迫使 嘌呤代谢途径，与此发现相一致的是，OMP⁃52M51
［26］
T⁃ALL细胞依赖外源性谷氨酰胺 。 与抗代谢药物联合治疗可增强抗白血病效果。其
中，将 OMP⁃52M51 与巩固/维持阶段使用的抗代谢
3 基于抑制NOTCH1信号通路的治疗
药物（阿糖胞苷、甲氨蝶呤和 6⁃巯基嘌呤）联用时，
3.1 阻止NOTCH1信号通路激活的相关药物 半数抑制浓度的下降比与诱导阶段药物（长春新
GSI 通过阻断 NOTCH1 蛋白在 S3 位点的切割， 碱、柔红霉素）联用更为显著。
抑制 NICD 的释放，从而直接终止 NOTCH1 信号转 抑制肌质网钙ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum
导并诱导 T⁃ALL 细胞凋亡。然而，非选择性 GSI 靶 calcium ATPase，SERCA）通过阻断 NOTCH1 受体向
向所有亚型的γ⁃分泌酶复合物，可引发以肠杯状细 细胞表面转移发挥其抗白血病作用，新型前药（如
胞化生为特征的严重胃肠道不良反应，严重限制了 Mipsagargin、JQ⁃FT、CAD204520）在提高靶向性和安
其临床应用 ［27］ 。值得关注的是，γ⁃分泌酶复合物的 全性的同时有效降低了传统 SERCA 抑制剂的心脏
催化亚基具有两种亚型：PSEN1、PSEN2。有研究表 毒性 ［9，35］ ，目前，Mipsagargin 已完成Ⅱ期临床研究
明，在T⁃ALL中，PSEN1的表达比PSEN2高30倍 ［28］ ， （NCT02067156）。阻止NOTCH1信号通路激活的相
且选择性抑制PSEN1，可能避免胃肠道不良反应 ［29］ 。 关药物见表1。
基于此，Habets 等 ［28］ 证实选择性 PSEN1 抑制剂（如 3.2 靶向NOTCH1信号通路的表观遗传调控药物
MRK⁃560）的抗白血病活性与完全抑制γ⁃分泌酶时 鉴于 NOTCH1 以 NICD 的形式参与基因调控的
相当，且没有肠道毒性。进一步研究发现，MRK⁃560 特性，针对其表观遗传层面的干预策略逐渐成为研
