Page 50 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期

第45卷第9期
·1262 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年9月

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3.3 靶向NOTCH1信号通路的代谢重编程药物 法无重叠毒性 。
在 T⁃ALL 的治疗策略研究中，针对 NOTCH1 信 进一步研究揭示，DNA修复机制与代谢重编程
号通路及其下游代谢调控机制的靶向干预展现出 有关。 细 胞 分 裂 周 期 73（cell division cycle 73，
显著潜力。作为白血病细胞存活的关键途径，氧化 CDC73）不仅可作为增强子促进 T⁃ALL 癌基因的
磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）的抑制 表达，还可通过其基因体功能促进 DNA 修复和
已成为重要研究方向。IACS⁃010759 是一种小分子 OXPHOS 基因转录，缓解 NOTCH1 过度激活引起的
线粒体复合物Ⅰ抑制剂，目前已完成Ⅱ期临床实验 遗传毒性和代谢应激，因此，通过抑制 CDC73 或代
（NCT02882321），研究者发现 T⁃ALL 细胞可通过谷 谢通路（如OXPHOS）可规避因直接靶向NOTCH1产
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氨酰胺的还原性代谢应对IACS⁃010759作用下的代 生的毒性反应 。
谢应激，降低 IACS⁃010759 的疗效，将 IACS⁃010759 针对代谢异质性的精准干预策略也在不断拓
与具有GLS抑制活性的L⁃天冬酰胺酶联合使用，可 展。研究发现 MYCN 阳性 T⁃ALL 对羟甲基戊二酸
导致 T⁃ALL 细胞的代谢和转录崩溃，从而显著降低 单酰辅酶 A 还原酶（HMG⁃CoA reductase，HMGCR）
肿瘤负荷并延长生存期，目前谷氨酰胺酶抑制剂 抑制剂（如他汀类）高度敏感，提示针对甲羟戊酸
CB⁃839 正在进行临床试验 ［41］ 。与此一致的是， 途径的用药可能克服 NOTCH1 靶向治疗的局限
NOTCH1激活的T⁃ALL细胞由于GS表达受抑，使细 性 ［15］ 。据前所述，抑制 BCAT1 可使亮氨酸代谢
胞无法自行合成足够的谷氨酰胺，因此将限制谷氨 转向，使 3⁃HB 异常积累，导致蛋白质乙酰化紊乱

酰胺与应用mTORC1抑制剂联合，可协同诱导T⁃ALL 并加剧 DNA 损伤，将 BCAT1 抑制剂与依托泊苷联
［26］
细胞凋亡 。此外，新型线粒体解偶联化合物MB1⁃47 用，可协同抑制 PDX 模型中的肿瘤，这表明 BCAT1
通过激活AMPK、抑制mTOR 通路，诱导T⁃ALL 细胞 抑制剂可能在难治性 T⁃ALL 的挽救方案中发挥作
代谢崩溃，在 NOTCH1 诱导的原发性白血病及 PDX 用 ［24］ 。靶向 NOTCH1 信号通路的代谢重编程药物
模型中均显示出有效的抗白血病作用，且与现有疗 见表3。

表3 靶向NOTCH1信号通路的代谢重编程药物
Table 3 Metabolic reprogramming drugs targeting the NOTCH1 signaling pathway

Target/Strategy Mechanism of action Advantage Limitation
IACS⁃010759 Inhibits OXPHOS，causing metabolic collapse Combination with L ⁃ asparagi⁃ May affect normal cell
in NOTCH1 mutant cells nase may enhance efficacy energy metabolism
CDC73 inhibitor Inhibits CDC73 ⁃ NOTCH1 ⁃ ETS1 complex， Avoids toxicity associated with May exacerbate genomic
blocking DNA repair & OXPHOS genes direct NOTCH targeting instability
MB1⁃47 Mitochondrial uncoupler，activates AMPK， Broad anti ⁃ leukemia activity， Potential mitochondrial
inhibits mTOR，induces metabolic stress non⁃overlapping toxicity toxicity
HMGCR inhibitor Inhibits mevalonate pathway，targets MYCN + Drug repurposing，known safety Effective only in MYCN +
T⁃ALL profile subtypes
BCAT1 inhibitor Inhibition of BCAT1 redirects leucine metabo⁃ Synergizes with chemotherapy Metabolic compensation
lism towards 3 ⁃ HB production，exacerbating （e.g.，etoposide） to eliminate may limit monotherapy
DNA damage tumors efficacy

3.4 靶向NOTCH1信号通路的天然化合物 作用，从而阻止 NOTCH1 成熟。进一步研究显示，
近年来，多项研究揭示了天然化合物在 T⁃ALL 大麻素组合通过大麻素受体 2 型和 TRPV1，消耗细
治疗中的潜在作用机制。Besser等 ［44］ 发现了一种特 胞内 Ca 激活综合应激反应途径，上调 CHAC1 表
2 +
异性的富含大麻二酚的提取物，可通过选择性诱导 达，抑制 NOTCH1 成熟，减少活性 NICD 水平，从而
NOTCH1突变的T⁃ALL细胞凋亡从而发挥抗白血病 诱导细胞凋亡 ［45］ 。除此之外，白藜芦醇作为一种天
作用，其机制涉及谷胱甘肽特异性γ⁃谷氨酰环转移 然植物（如葡萄、花生和中草药虎杖等）的提取物，

酶 1（ChaC glutathione⁃specific γ⁃glutamylcyclotrans⁃ 具有免疫调节、抗氧化、抗癌等多种生物学功能。
ferase 1，CHAC1）对 NOTCH1 的 S1 位点裂解的抑制 有研究表明白藜芦醇具有抗小鼠 T⁃ALL 的作用，其