Page 47 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期
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第45卷第9期         陈奕孜，翁昌健，陆 超. NOTCH1信号通路与T细胞急性淋巴细胞白血病的研究进展［J］.
                  2025年9月                  南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（9）：1258-1266，1285                    ·1259 ·


                在骨髓中的弥漫性浸润导致造血功能衰竭而引                              NOTCH1信号过度激活，引起T细胞发育失调，并最
                起 ［1］ ，分别占儿童和成人 ALL 病例总数的 15%和                    终促进白血病发生。有研究发现，50%的 T⁃ALL 患
                   ［2］
                25% 。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的引                            者携带≥2个NOTCH1突变，且通常在疾病启动突变
                入及异基因造血干细胞移植在 T⁃ALL 治疗中的                         （如WT1、JAK⁃STAT 通路突变）积累的后期获得，因
                应用，该病的预后有了明显改善。然而，原发难                             此可能在白血病进展中作为继发性驱动事件 。同
                                                                                                         ［10］
                                                                            ［11］
                治性或复发性 T⁃ALL 的预后仍然很差。在 T⁃ALL                      时，Veiga等 证明在缺乏pre⁃TCR信号（如Cd3e缺陷
                中，约 60%的病例发生NOTCH1突变 ，而目前临床                       小鼠）的模型中，NOTCH1 的激活仍能驱动 T⁃ALL
                                                ［3］
                中应用较为成熟的γ⁃分泌酶抑制剂（γ⁃secretase                      的发生，表明其独立于pre⁃TCR信号的核心地位。
                inhibitor，GSI）仍存在显著不良反应（如胃肠道毒性）                       在 T 淋巴母细胞淋巴瘤（T⁃cell lymphoblastic
                及易耐药问题，限制了其长期疗效。因此，进一步了                           lymphoma，T⁃LBL）中，NOTCH/PI3K⁃AKT 信号轴与
                解T⁃ALL 中的 NOTCH1 突变有助于推动靶向治疗                      细胞周期调控因子的改变共同构成其核心致癌程

                药 物 的 开发，如选择性 GSI、NOTCH1 单抗 OMP⁃                  序 ［12］ 。除此之外，有研究发现在 41 例 T⁃LBL 患者
                52M51 及选择性SERCA抑制剂等。文章将重点介绍                       中，48.78%存在 NOTCH1 激活突变，且常伴植物同
                靶向NOTCH1信号通路的相关药物及其耐药机制                           源结构域样指蛋白 6（plant homeodomain⁃like finger
                的探索。                                              protein 6，PHF6）突变，这与之前在 T⁃ALL 中的报道
                                                                      ［13］
                                                                  一致 。此外，在B⁃ALL中，也可通过复制NOTCH1⁃
                1 NOTCH1结构与激活机制
                                                                  MYC增强子介导MYC癌基因的顺式激活 。
                                                                                                      ［14］
                    NOTCH1 基因是高度保守的 NOTCH 基因家族                    2.2 协同致癌机制
                的成员，位于染色体9q34.3上，编码跨膜信号蛋白，                            NOTCH1经常与其他致癌因子联合导致T⁃ALL
                其结构包括①细胞外区：表皮生长因子样重复序                             发生。TAL1 是一种Ⅱ类碱性螺旋⁃环⁃螺旋转录因
                列、3个富含半胱氨酸的Lin⁃NOTCH重复序列、异源                       子，在40%~60%的T⁃ALL患者中过表达，TAL1阳性
                二聚化结构域；②跨膜区：包括 ADAM 金属蛋白酶                         T⁃ALL表现出对TAL1⁃MYCN和NOTCH1⁃MYC通路
                和γ⁃分泌酶的作用位点；③胞内区域：由脯氨酸、谷                          的双重依赖      ［15］ ，而在 TAL1 阴性亚型中，TAL1 抑制
                氨酸、丝氨酸、苏氨酸富集基元（a cluster of proline，              NOTCH1⁃MYC 通路并诱导凋亡          ［16］ 。另外，LMO2 作
                glutamic acid，serine，and threonine residues，PEST）结  为致癌转录因子，常与 TAL1 一起过表达。有研究
                构域组成，主要负责产生 NOTCH1 胞内活性片段                         表明，LMO2 过表达使胸腺细胞在 DN2（CD4⁃CD8
               （NOTCH intracellular domain，NICD） 。                double⁃negative 2）阶段发育阻滞，形成自我更新的
                                               ［4-6］
                    NOTCH1 蛋白通过三级水解激活。S1 位点的                      白血病前干细胞（preleukemic stem cell，pre⁃LSC），而
                剪切由反式高尔基体中的一种类似 Furin 的转化酶                        NOTCH1 突变加速其向 T⁃ALL 转化的进程，恢复细
                进行，剪切后 NOTCH1 成熟并被转运到细胞表面，                        胞竞争（如引入野生型祖细胞、过表达抗凋亡因子
                与配体结合后，依次触发两步水解反应：首先由                             BCL2）可阻断 pre⁃LSC 的形成及白血病的发生               ［17］ 。
                ADAM金属蛋白酶在S2位点剪切胞外结构域；随后                          除此之外，TCF1 被证明是 T 细胞多个发育阶段的
                γ⁃分泌酶在 S3 位点切割跨膜区，从而释放 NICD，                      一个重要表观遗传调控因子             ［18］ ，在 T⁃ALL 中对调控
                NICD 入核激活下游基因；最后，NICD 的 PEST 区域                   染色质可及性至关重要，有学者证实 TCF1 可调节
                与包含E3泛素连接酶的FBXW7结合，降解NICD以                        MYC 超级增强子区域的染色质可及性及三维构
                终止NOTCH1信号通路        ［6-8］ 。                       象，激活MYC表达 。另外，NOTCH1二聚体⁃HES4
                                                                                  ［19］
                                                                  轴促使TP53基因向抗凋亡的Δ133p53异构体转化，
                2 NOTCH1突变在T⁃ALL发生发展中的作用
                                                                  有助于白血病细胞存活            ［20］ 。在 T⁃ALL 风险分层方
                2.1 核心驱动作用                                        面，既往研究表明，同时存在NOTCH1/FBXW7（N/F）
                    NOTCH1 是 T 细胞恶性肿瘤的关键驱动因子，                     突变且无 RAS/PTEN 突变的患者预后更佳。然而，
                在 T⁃ALL 中高频突变，最常见的突变（约 80%）是                      基于新一代测序（next⁃generation sequencing，NGS）
                34 外显子 2 bp 的缺失，该缺失产生 1 个过早终止密                    的深入研究进一步揭示，N/F 突变的预后价值需结
                码子（P2514fs*4） ，导致 PEST 区域 C 端的截断，使                合其他关键基因状态进行协同评估。具体而言，
                               ［9］
                其无法与 FBXW7 结合，NICD 无法降解，从而使                       N/F、PHF6 和 EP300 突变与良好预后相关；而 PI3K
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