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第45卷第9期         陈奕孜，翁昌健，陆 超. NOTCH1信号通路与T细胞急性淋巴细胞白血病的研究进展［J］.
                  2025年9月                  南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（9）：1258-1266，1285                    ·1263 ·


                机制可能通过抑制 NOTCH1 信号通路发挥作用                  ［46］ 。  和不饱和脂肪酸水平，减少 NOTCH1 膜表达，从而
                另外，姜黄素是从姜黄根茎中分离的一种天然化学                            逃避抗体靶向治疗 。
                                                                                  ［52］
                成分，在临床前和临床研究中均显示出多种药理活                                除了 NOTCH1 新发突变外，信号通路代偿激活
                性，如抗炎、抗氧化、抗癌以及化学增敏活性。有研                           也是耐药的重要机制。研究表明，NOTCH1 抑制剂
                究发现姜黄素通过降低线粒体膜电位来增强Mcl⁃1                          耐药细胞中蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）信号
                小分子抑制剂UMI⁃77诱导的T⁃ALL细胞凋亡，其机                       异常激活，联用PKCδ抑制剂sotrastaurin能恢复耐药
                制可能与抑制NOTCH1信号通路相关 。                              细胞对GSI的敏感性        ［53］ 。除此之外，在TAL1阳性的
                                                 ［47］
                3.5  新兴靶点                                         T⁃ALL 中，MYCN 与 MYC 功能互补，即使 MYC 活性
                    随着研究深入，更多潜在治疗靶点逐渐浮现。                          因NOTCH1抑制被阻断（如GSI），MYCN仍能通过调

                研究表明，生长抑制特异性蛋白 2（growth arrest⁃                   控甲羟戊酸途径维持细胞存活，部分解释了 TAL1
                                                                                                     ［15］
                specific protein 2，GAS2）通过与趋化因子 CXC 亚家            阳性病例对NOTCH1靶向治疗的耐药性 。
                族受体 4（C⁃X⁃C chemokine receptor type 4，CXCR4）          PI3K/AKT 通路异常同样是关键耐药驱动因
                相互作用，激活 NOTCH1/c⁃MYC 信号转导来维持                      素。全基因组 CRISPR⁃Cas9 筛选发现，磷酸肌苷⁃3
                T⁃ALL 细胞的生长，提示靶向 GAS2/CXCR4 轴是治                   激酶调控亚基 1 的突变缺失通过双重机制诱导耐
                疗 T⁃ALL 的潜在策略      ［48］ 。此外，circFBXW7 在 T 细       药：一方面激活 PI3K/AKT 信号通路，上调与细胞增
                胞中高度表达，但在 T⁃ALL 患者中的表达非常不均                        殖和存活相关的基因表达；另一方面诱导细胞周期
                匀，circFBXW7的缺失可致MYC、NOTCH1蛋白以及                    和剪接体相关蛋白的磷酸化修饰，在转录和翻译后
                相关靶基因的表达上调，促进白血病细胞增殖，而                            水平调控细胞周期进程及剪接体功能，从而增强对
                                                                                        ［51］
                circFBXW7的表达与FBXW7突变无关，提示其作为                      NOTCH1抑制剂的耐药性 。
                独立抑癌因子的潜力          ［49］ 。除此之外，NOTCH1 二聚               瘤内预存异质性进一步解释了临床疗效差
                体特征与促凋亡基因表达间接相关，与不良临床结                            异。在单细胞层面，复发/难治性ETP⁃ALL存在紊乱
                局标志物直接相关，提示靶向 NOTCH1 二聚体信号                        的发育层次，在治疗前即存在两种干细胞样状态：
                或其下游效应器可能成为突破现有治疗瓶颈的新                             NOTCH1 依赖的快周期干细胞样细胞（GSI 敏感）与
                策略  ［20］ 。另外，多激酶抑制剂 OTSSP167 通过协                  PI3K 依赖的慢周期干细胞样细胞（GSI 耐药），后者
                同抑制 MAP2K7⁃JNK、mTOR 及 NOTCH1 通路，在                 的持续存在是 NOTCH1 抑制剂单药治疗失败的核
                T⁃ALL模型中实现多维度的抗白血病效应                 ［50］ 。值得     心原因   ［54］ 。与此发现相呼应的是，为探究不成熟 T
                一提的是，CRISPR⁃Cas9 的全基因组筛选进一步揭                      细胞逃离胸腺浸润骨髓的机制，研究者使用胸腺上
                示了新的联合治疗靶点：在 PDX 模型中，细胞周期                         皮细胞条件培养基培养不同 T⁃ALL 细胞系，发现对
                蛋白依赖性激酶 4 和 6（cyclin⁃dependent kinases 4          成熟 Jurkat 细胞影响较大，可促其凋亡，而对具有
                and 6，CDK4/6）与 NOTCH1 通路的共抑制表现出显                  ETP⁃ALL 表型的不成熟 Loucy 细胞影响甚微，表明
                著的协同抗白血病效果           ［51］ ，这为多靶点协同治疗开             ETP 样细胞对微环境压力具有更强的适应性                     ［55］ 。
                辟了新方向。                                            另外，在分子层面，MCL 基因组分析显示，51%患者
                                                                  存在高遗传复杂性，即有≥3 个拷贝数变化（copy
                4 NOTCH1信号通路与耐药
                                                                  number variation，CNV）或突变/CNV 联合事件，且与
                    近年研究发现，NOTCH1 信号通路异常可通过                       显著缩短的无失败生存期和总生存期相关 。
                                                                                                       ［22］
                多个方面介导耐药。在 T⁃ALL 复发案例中，诊断时                            T⁃ALL 起源于胸腺，以淋巴母细胞浸润骨髓为
                仅占 0.2%的 NOTCH1 突变亚克隆可进化为优势克                      特征，这使得骨髓微环境的变化也成为导致耐药的
                隆，提示 NOTCH1 突变在治疗选择和耐药中的关键                        重大因素。化疗后骨髓微环境中脂肪细胞显著增

                作用，并且复发克隆常伴随 TP53、FBXW7 或 PTEN                    加，分泌 CXCL13 吸引残留 T⁃ALL 细胞，并通过
                突变，表明 NOTCH1 突变需与其他遗传事件协同以                        DLL1 和 NOTCH1 结合，激活 NOTCH1 信号通路，支
                逃逸治疗    ［10］ 。并且，研究发现在 PDX 模型中，有的                 持白血病细胞存活，研究证实地塞米松通过增强
                耐药细胞出现 NOTCH1 新发突变（如 p.Q1584H、                    骨 髓 间 充 质 基 质 细 胞（bone marrow mesenchymal
                p.L1585P），影响其异源二聚结构域稳定性并降低抗                       stromal cell，BMSC）中固醇调节元件结合转录因子1
                体结合效率，而有的耐药细胞可通过降低脂滴储存                           （sterol regulatory element binding transcription factor
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