Page 56 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2025年第9期
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第45卷第9期
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              针对程序性细胞死亡蛋白 1（programmed death 1，                 踪剂虽可揭示 T 细胞的空间分布信息，但无法准确
                                                                                               ［17］
              PD⁃1）、程序性细胞死亡配体 1（programmed cell                 反映T细胞的活化程度及功能状态 。
              death⁃ligand 1，PD⁃L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关                    相比监测免疫检查点或免疫细胞表面标志物
              蛋白 4（cytotoxic T⁃lymphocyte associated protein 4，  的表达水平，肿瘤微环境（tumor microenvironment，
              CTLA⁃4）的单克隆抗体，在多种晚期癌症中显示出                         TME）中免疫细胞的激活和功能状态，与免疫治疗疗
              显著疗效    ［2-4］ 。例如，ICI 在错配修复缺陷（mismatch            效的相关性则更为直接，因此在预测免疫治疗反应
              repair deficiency，dMMR）和 微 卫 星 不 稳 定 性 高          方面更具优势       ［18-19］ 。基于此，相关免疫生物标志物，
             （microsatellite instability⁃high，MSI⁃H）的转移性结直      例如 T 细胞共刺激分子 OX40、γ干扰素（interferon
              肠癌患者中能够发挥显著的治疗效果，明显提高患                            γ，IFN⁃γ）及颗粒酶 B（granzyme B，GzmB）等的成像
              者的总体生存期（overall survival，OS）。然而，ICI 的             表征被视为更具价值的监测手段。然而，OX40 仅
              临床疗效仅限于少数癌症患者（通常<30%），响应                          能反映T细胞的激活状态，IFN⁃γ则间接指示Th1型
              率较低   ［5-6］ ，且可能会诱发免疫治疗相关不良事件                     免疫反应的强度，二者均不足以全面评估免疫细
                                              ［7］
             （immune⁃related adverse event，irAE） 。据统计，在         胞的功能状态，并且相关成像技术尚不成熟                      ［20-21］ 。
              临床上有高达50%的抗PD⁃1和抗CTLA⁃4抗体联合                       GzmB 是一种丝氨酸蛋白酶，主要由 CTL 和自然杀
              治疗的患者会发生Ⅲ~Ⅳ级 irAE，这很大程度上限                         伤细胞（natural killer cell，NK）分泌，且GzmB表达水
              制了免疫治疗在实体瘤中的广泛应用                   ［8-10］ 。因此，    平的变化发生在肿瘤体积变化之前，能够更早、更
                                                                                         ［1］
              实时可视化监测免疫治疗反应至关重要，通过早期                            灵敏地反映免疫治疗的疗效 。免疫被激活时，T细
              评估患者对免疫治疗的反应，不仅可以最大限度地                            胞活化为 CTL，与靶细胞形成免疫突触并释放细胞
              发挥免疫治疗的作用、减少不良反应的发生，还能                            毒性颗粒，包括穿孔素和GzmB等。GzmB作为毒性
              及时调整治疗决策，为治疗无应答的患者寻求替代                            颗粒中主要效应分子，能够借助穿孔素形成的通道
              策略，从而有效改善患者病情。                                    内吞进入肿瘤细胞，并通过直接或间接触发凋亡蛋
                  随着无创分子成像技术的发展，非侵入性、动                          白酶Caspase级联反应以及激活线粒体导致DNA损
              态、实时和可视化监测免疫反应已成为可能                    ［11］ 。例    伤等途径来诱导肿瘤细胞凋亡               ［22-23］ 。由于 GzmB 直
              如，近红外荧光（near⁃infrared fluorescence，NIRF）成         接参与 CTL 的杀伤过程，不仅能指示 CTL 在肿瘤中
              像操作简便，背景噪声较低，可提供较为准确的成                            的定位，还能评估其杀伤肿瘤细胞的潜力（图1）。
              像结果   ［12］ 。正电子发射断层扫描（positron emission                鉴于GzmB在免疫治疗早期敏感反映肿瘤应答
              tomography，PET）则凭借其高灵敏度和强组织穿透                     方面展现出的显著潜力，利用无创成像技术可视化
              性，能够准确提供示踪剂的空间定位信息，并对生                            监测 GzmB 活性，为预测 CTL 的抗肿瘤效能及评估
              物学功能进行定量表征，从而为全身免疫反应提供                            肿瘤对免疫治疗早期反应提供了理想策略。目前，
              详细的功能性和动态信息            ［13］ 。 F⁃FDG 是临床上癌         已开发出多种靶向 GzmB 的分子成像探针，根据成
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              症诊断及治疗预后监测最常用的显像剂，其在高代                            像方式的不同，主要分为 PET 探针和 NIRF 探针，以
              谢活性的肿瘤细胞内摄取显著升高，可用于指示肿                            及少数其他类型的探针。综上，文章将对这些探针
              瘤进展。然而，F⁃FDG难以区分增殖性肿瘤和免疫                          的结构、靶向性和成像性能及其在监测免疫治疗反
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              治疗诱导的免疫细胞浸润性肿瘤，且在炎症和感染                            应中的作用进行综述。
              等病变具有非特异性摄取，易导致假阳性结果，限
                                                                1 GzmB靶向PET探针
              制了其在免疫治疗监测方面的应用                ［14］ 。PD⁃1/PD⁃L1
              作为免疫治疗的重要靶点，与肿瘤免疫抑制功能密                            1.1  镓⁃68标记PET探针
              切相关。靶向 PD⁃1/PD⁃L1 的成像探针可实现免疫                           2017 年，Larimer 等 ［24］ 首次报道了一种 GzmB 靶
              检查点表达水平的可视化监测，但其无法直接反映                            向特异性 PET 探针 Ga⁃NOTA⁃GZP，用于监测免疫
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              细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）           治疗效果。该探针基于GzmB识别底物Ile⁃Glu⁃Phe⁃
              的杀伤功能，且PD⁃1/PD⁃L1的表达水平可能受到肿                       Asp（IEFD）设计而成       ［25］ ，除 GzmB 的靶向识别肽
              瘤异质性、免疫治疗药物等多种因素的影响，难以                            IEFD 外，探针的结构还包括作为连接剂和亲水性
              全面评估肿瘤的免疫状态             ［15-16］ 。此外，针对免疫 T        修饰剂的聚甘氨酸 Gly⁃Gly⁃Gly，用于连接靶向肽与
              细胞表面标志物（如 CD8、CD4 和 CD3 等）的成像示                    金属螯合基团 1，4，7⁃三氮杂环壬烷⁃1，4，7⁃三乙酸
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