Page 137 - 《南京医科大学学报》自然科学版2026年第2期

第46卷第2期 王海燕，徐婧雯，贾立周. KDM6B通过表观遗传调节巨噬细胞功能的研究进展［J］.
2026年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（2）：289-298 ·293 ·

氧化型低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞泡沫细胞形 与活性，减少巨噬细胞浸润及炎症因子释放，从而
［69］
成 ［56］ ；感染性休克小鼠的胱硫醚γ⁃裂解酶/内源性硫 保护脊髓损伤后血⁃脊髓屏障 。
化氢通过抑制 KDM6B 继而维持 H3K27me3 的抑制 2.5 KDM6B在骨代谢与免疫调节中的作用
状态，从而抑制巨噬细胞的过度活化，发挥减轻 双膦酸盐具有抗骨吸收作用，广泛用于骨转移
炎症的作用 ［57］ ；在结肠炎小鼠中也证实，骨髓来 性癌症、多发性骨髓瘤、骨质疏松症、成骨不全症和
源的巨噬细胞中 KDM6B 的表达与 NOD 样受体蛋 佩吉特病等疾病的治疗。在含氮双膦酸盐，例如唑
白 3（nucleotide⁃binding oligomerization domain⁃like 来膦酸导致的双膦酸盐相关颌骨坏死中，KDM6B通
receptor protein 3，NLRP3）炎症小体的激活呈正相 过去甲基化 H3K27me3，表观遗传激活半胱氨酸天
关，加剧肠黏膜炎症和屏障损伤 ；在糖尿病患者伤 冬氨酸蛋白酶1和IL⁃1β，促发巨噬细胞的炎症反应
［35］
口的修复过程中，巨噬细胞中KDM6B通过NLRP3表 和焦亡 ［70］ ；KDM6B还可调节巨噬细胞中骨形态发生
达的增加和炎性小体的激活导致伤口愈合受损 ［58］ ； 蛋白2的表达，该蛋白不仅参与骨折愈合，还可影响

在 2 型糖尿病的炎症反应中，棕榈酸通过 TLR4/ 炎症关节中的异位骨形成等病理生理过程 ［71］ 。在
MyD88⁃KDM6B⁃H3K27me3 途径激活巨噬细胞促炎 抗病毒先天免疫中，KDM6B通过表观遗传机制促进
基因，驱动2型糖尿病的慢性炎症 ［59］ ；在动脉粥样硬 巨噬细胞中干扰素⁃β的表达，从而增强抗病毒的免
化中，KDM6B 作为组蛋白 H3K27 去甲基化酶，通过 疫应答 ［72］ ，这些研究均表明 KDM6B 对巨噬细胞炎
去除 H3K27me3 转录抑制标记，激活巨噬细胞中炎 症反应的调控至关重要。
症相关基因的表达，在维持巨噬细胞炎症状态的平
3 KDM6B对巨噬细胞促纤维化作用的影响
［60］
衡中起关键作用 。
2.3 KDM6B在神经性疾病与关节炎中的作用 器官纤维化是以组织内纤维结缔组织异常增
在关节炎和疼痛小鼠模型中，粒细胞巨噬细胞 多、实质细胞减少为特征的病理改变 ［73］ 。巨噬细胞
集落刺激因子（granulocyte⁃macrophage colony⁃stimu⁃ 是 器 官 纤 维 化 的 重 要 调 节 因 子 ［74］ ，研 究 证 实 ，
lating factor，GM⁃CSF）通过 KDM6B⁃IRF4 信号通路 KDM6B作为巨噬细胞重要的表观遗传因子，可通过
促进CCL17的转录和分泌，而CCL17可介导炎症和 调节巨噬细胞发挥促纤维化作用。
疼痛反应 ［61］ 。另有研究证实，TNF⁃α也可通过诱导 巨噬细胞吞噬脂蛋白后可形成泡沫细胞，研究
GM⁃CSF分泌，间接激活巨噬细胞中的KDM6B，进而 表明，KDM6B可诱导腹膜泡沫细胞发生促纤维化改
通过表观遗传修饰调控 IRF4 和 CCL17 等基因的表 变 ［75］ ；进一步研究发现，在动脉粥样硬化病变中，
达，形成“TNF⁃α→GM⁃CSF→KDM6B→炎症效应”的 KDM6B 通过组蛋白 H3K27me3 去甲基化这一表观
级联反应 ，参与调控炎症疼痛的出现与维持，同时 遗传机制，直接激活巨噬细胞中的促纤维化基因
促进相关疾病（如类风湿关节炎）的病程进展和病理 （如转化生长因子⁃β1、基质金属蛋白酶 2 及促纤维
损伤 ［62］ ；KDM6B通过调节基质金属蛋白酶2和基质 化通路基因簇），重塑病变的微环境，进而间接调控
金属蛋白酶 9 的表达影响巨噬细胞的浸润和活化， 巨噬细胞的促纤维化能力 。
［76］
最终导致马尾受压后神经性疼痛的持续存在 。 在器官纤维化过程中，KDM6B 的作用机制存
［63］
2.4 KDM6B在急性损伤与器官损伤中的作用 在组织特异性。如在肾纤维化中，KDM6B 缺失可
在急性肺损伤期间，LPS 刺激巨噬细胞，使其 抑制 M2 型巨噬细胞向肌成纤维细胞分化 ［21］ ；而在
KDM6B 表达增加，可导致炎性细胞和趋化因子增 肺纤维化中KDM6B可通过H3K27去甲基化作用介
加 ［64］ ，KDM6B 可以通过下调 IL⁃4 诱导蛋白 1，使巨 导巨噬细胞向 M2 型极化，从而有助于缓解肺纤维
［22］
噬细胞 M1/M2 比例升高，诱导急性肺损伤炎症反 化进程 。
应 ［65］ ，也可通过下调 H3K27me3 强化对巨噬细胞凋
4 KDM6B调控巨噬细胞的吞噬和浸润功能
亡的抑制，维持其促炎表型 ［66］ ；抑制KDM6B 的表达
后，巨噬细胞凋亡增加可减少促炎因子的持续释 在胶质母细胞瘤中，KDM6B 通过 H3K27 去甲
放，从而缓解急性肺损伤的炎症级联反应 ［67］ 。在急 基化直接激活吞噬抑制基因信号调节蛋白α，同时
性肝损伤中，下调KDM6B的表达可抑制NF⁃κB的激 抑制吞噬促进基因（如Fcγ受体家族）的染色质可及
活，减少促炎因子和趋化因子分泌，从而减轻巨噬 性，通过这一双重机制削弱巨噬细胞的吞噬能力，
细胞浸润 ［68］ ；没食子酸可通过抑制 KDM6B 的表达 参与胶质母细胞瘤的进展并影响其免疫治疗的敏