Page 151 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
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第46卷第3期      王安倩，李心竹，周辰宇. 无创生物标志物与人工智能多模态整合技术在阿尔茨海默病早期诊断与
                  2026年3月           筛查中的研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（3）：457-465，474                 ·459 ·


                昼夜节律紊乱，体动记录仪预测MCI转化的AUC达                          时）即可检测到血浆p⁃Tau217显著升高，在主观认知
                                            ［14］
                0.78（灵敏度 82%，特异性 75%） 。未来多模态融                     下降（subjective cognitive decline，SCD）人群（AD高危
                合将是 AD 筛查与诊断技术发展的必然趋势，随机                          前期）中，p⁃Tau217能准确识别Aβ病理阳性者（AUC=
                森林算法联合血浆 p⁃Tau217、海马亚区影像组学                        0.91） 。p⁃Tau231 和 p⁃Tau235 作为新发现的标志
                                                                      ［20］
               （Haralick纹理特征）及载脂蛋白E（apolipoprotein E，             物，其异常可能早于 Aβ蛋白 PET 成像阳性                 ［16-23］ 。
                APOE）ε4基因型，通过AI驱动的整合模型可将临床                        这些标志物已用于预测 MCI 向 AD 转化（HR=3.2，
                前 AD 识别准确率提升至 91%（ΔAUC=0.19 vs.单一                 95%CI：2.1~4.8） 。
                                                                                ［17］
                模态）；通过建立跨平台数据接口（如DICOM⁃OMOP                       2.1.3 GFAP与NFL
                映 射 ）与 国 际 共 识 阈 值（ 如 ISTAART 推 荐 的                   作为星形胶质细胞活化的标志物，GFAP 在临
                p⁃Tau217>2.56 pg/mL），可实现 AD 筛查与诊断的标               床前AD阶段即显著升高35%（P < 0.01） ，且与Aβ
                                                                                                     ［24］
                准化建设 。                                            蛋白 PET 成像阳性呈强相关（r=0.52，P < 0.001）。
                        ［15］
                                                                  这种变化可能早于Tau病理出现，为超早期诊断提供
                2  无创生物标志物与AI多模态整合技术的革新与
                                                                  了可能。NFL在症状出现前10年即可检测到异常，
                发展
                                                                  但其呈年龄依赖性升高（>70岁每年增加2.1 pg/mL）
                    近年来，外周体液生物标志物的研究为 AD 的                        限制了诊断特异性         ［16-23］ 。联合检测可提高敏感性
                无创诊断带来了革命性突破。相比传统的CSF检测                          （AUC 从 0.82 提高至 0.89） 。GFAP 和 NFL 分别从
                                                                                         ［24］
                和影像学方法，血液和唾液生物标志物凭借其无创                            神经炎症和神经退行维度为AD的早期检测与筛查
                性、可重复检测和效益高等优势，在 AD 早期筛查、                         提供了新视角，可通过多标志物联用及年龄分层阈
                鉴别诊断和疾病监测中展现出重要价值                  ［16-17］ 。      值优化提升临床实用性           ［16-24］ 。
                2.1  血液生物标志物                                          综上所述，NFL主要是髓鞘轴突退化的标志，血
                2.1.1 Aβ42/Aβ40比值                                 浆 GFAP 是反应性星形细胞的生物标志物，可溶性
                    研究表明，血浆 Aβ42/Aβ40 比值与大脑 Aβ蛋                   血小板衍生长因子受体β是毛细血管周细胞损伤的
                白病理改变显著相关（r=-0.62，P < 0.001） 。采用                  标志物，神经粒素是突触退化和功能障碍的标志
                                                     ［18］
                免疫沉淀质谱法（immunoprecipitation ⁃ mass spec⁃          物，突触前退化有几个新兴的标志物，包括突触囊泡
                trometry，IP⁃MS）检测时，其区分Aβ蛋白阳性和阴性                   蛋白 2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）、突
                个体的 AUC 达 0.86，显著优于传统免疫分析（AUC：                    触小体相关蛋白⁃25（synaptosomal⁃associated protein
                         ［15，17］
                0.69~0.78）   。值得注意的是，该指标异常可早于                     25，SNAP⁃25）和生长相关蛋白⁃43（growth associated
                临床症状 15~20 年出现      ［19］ ，但受检测标准化差异影              protein⁃43，GAP⁃43）。Tau 蛋白 PET 成像，Aβ蛋白
                响较大（CV>15%） 。                                     PET成像和CSF或血浆Aβ42/Aβ40比值反映了大脑
                               ［17］
                2.1.2 p⁃Tau蛋白                                     中的Aβ病理情况；CSF和血浆中p⁃Tau既反映了AD
                    血 浆 p⁃Tau 蛋 白 亚 型（ 特 别 是 p⁃Tau181 和           中的 Tau⁃Tau⁃tangle 病理情况，又反映了 Aβ病理引
                p⁃Tau217），展现出优异的诊断性能。研究显示，                        起的Tau分泌和磷酸化增加。错误折叠的α⁃突触核
                p ⁃ Tau181 区 分 AD 与 非 AD 痴 呆 的 AUC 为 0.89~        蛋白（α⁃synuclein，α⁃syn）在帕金森病（Parkinson’s
                0.93；而 p⁃Tau217 展现出最优诊断性能，与 Aβ蛋白                  disease，PD）和 路 易 体 痴 呆（dementia with Lewy
                PET 成像的一致性达 88%~93%，区分 AD 与其他疾                    bodies，DLB）中形成 Lewy 体和神经丝，可以在 CSF
                病的 AUC 高达 0.92~0.98，独立队列验证显示，其识                   和 皮 肤 中 通过实时震荡诱导转化技术（real⁃time
                                               ［20］
                别 Aβ病理的 AUC 稳定在0.80~0.91          ；p⁃Tau217 血     quaking induced conversion，RT⁃QuIC）等α⁃syn 聚集
                液检测与 CSF 检测的诊断效能相当，且在区分 AD                        测定方法检测。在合并分析瑞典 BioFINDER⁃2与
                与其他Tau蛋白病变（如皮质基底综合征）时显著优                          美国ADNI队列（共2 316例参与者）中发现：α⁃Syn阳
                于传统标志物      ［21］ 。AD患者中的p⁃Tau217较其他神              性者的CSF中Aβ42水平更低（反映Aβ沉积增加），且
                经退行性疾病患者升高 2.5~6.0 倍（P < 0.001）              ，    Aβ蛋白PET成像显示其脑内Aβ负荷显著高于α⁃Syn
                                                        ［16-18］
                其诊断准确性与 CSF 检测和 Tau 蛋白 PET 成像相                    阴性组；纵向追踪显示，BioFINDER⁃2队列中α⁃Syn阳
                                                                                                             ［25］
                当。早期筛查方面，携带早发型 AD 基因突变（如                          性者的 Aβ沉积速率显著快于阴性组（P < 0.05） 。
                PSEN1 E280A）的个体，在症状出现前20年（约25岁                    研究发现，根据Tau蛋白PET成像所展示的AD中的
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