Page 152 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
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第46卷第3期
               ·460 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年3月


              生物标志物变化过程，首先，Aβ纤维开始在新皮层                           中水平显著降低，其区分AD与健康对照的AUC高达
                                                                                            ［34-35］
              的关联区域积累，优先发生在内侧顶和额叶区域；                            0.96（灵敏度87%、特异度91%）             ，在Aβ蛋白PET
              然后，其他皮质区域受到影响，主要运动和感觉区                            成像阳性患者中性能更优（AUC=0.97） 。在AD早
                                                                                                  ［35］
              域随后受到影响；最后，小脑受到影响。根据AD中                           期筛查中，患者的乳铁蛋白水平显著低于健康对照
              Tau蛋白PET成像阳性区域的排名，首先描绘了Tau                        者，差异显著，并且其诊断性能优于单一Aβ42检测，
                                                                                                       ［36］
              蛋白纠缠出现在鼻内皮层，然后是海马体和杏仁                             显示出独特的临床应用价值与早期诊断价值 。
              核，其次是颞叶的其他皮质区域受到影响，再次是                            2.2.4 其他标志物
              内侧和外侧顶皮层以及外侧枕皮层，最后是广泛                                  唾液代谢组学研究发现，AD患者唾液中的丙酸、
              的前额区域和主要运动和感觉区域                    ［25- 26］ 。来自   丁酸等代谢物水平发生显著变化；微生物组研究则发

              BioFINDER⁃2 研究的 4 例 AD 患者，具有不同的Tau                现 AD 患者口腔菌群组成发生特征性改变                  ［37-40］ 。此
              蛋白PET成像模式：1例79岁男性以“失忆症为主”表                        外，Sirtuins 蛋白家族（如 SIRT1/3/6）在 AD 患者唾液
              型的患者，具有“典型”颞部 Tau 蛋白 PET 成像模                      中表达异常，可能与疾病发生发展密切相关。研究
              式；1 例71岁男性以“语言为主”表型的患者，左侧                         还发现α⁃synuclein 与突触功能障碍相关，由帕金森
              颞叶有 Tau 蛋白信号；1 例 70 岁女性枕叶有 Tau 蛋                  病蛋白 7（Parkinson’s disease⁃associated protein 7，
              白信号的“视觉主导”表型；以及1例67岁男性内颞                          PARK7）基因编码的蛋白质 DJ⁃1 参与氧化应激调
              叶（medial temporal lobe，MTL）未受累和广泛皮质受              控，基因突变导致DJ⁃1合成缺陷，引发神经元凋亡，
              累的“性别异性主导”表型 。                                    与早发性PD直接相关          ［41-44］ 。这些发现为AD的早期
                                    ［26］
              2.2  唾液生物标志物                                      筛查与诊断开发提供了新方向。
              2.2.1 Aβ40/Aβ42比值                                      综上所述，体液生物标志物为 AD 诊断带来了
                  多项研究表明，AD 患者唾液 Aβ42 水平较健康                     新机遇（表1），但仍面临标准化、灵敏度和特异度等
              对照组显著升高，平均达 2 倍以上（P < 0.001） 。                    方面的挑战：在技术层面，检测方法的标准化是亟
                                                        ［27］
              唾液 Aβ40、Aβ42 单独检测时，AUC 分别为 53.11%                 待解决的关键问题。不同实验室采用的检测方法
              和84.83%，但当与其他标志物（如p⁃Tau、t⁃Tau、Aβ40                和流程存在差异，导致结果难以直接比较。此外，
              和 Aβ42）联合应用时，其诊断效能显著提升，AUC                        部分标志物的检测灵敏度仍需提高，特别是对极低
              值可达 92.11%   ［28-29］ ，这表明唾液检测可能成为 AD              浓度的生物标志物。在临床应用层面，需要建立统
              筛查的重要工具。尽管 Aβ42/Aβ40 在无创采样                        一的诊断标准和临界值。大规模、多中心的临床验
              和早期预测等方面优势显著，且 Aβ42 升高早于                          证研究对于评估这些标志物的真实诊断价值至关
              临床症状     ［27］ ，更易被检测，但不同采集方法导致                    重要。同时，如何将不同的生物标志物有机组合，
              Aβ42/Aβ40 检测的 CV 达 30%     ［28］ ，如未刺激的颌下/         建立最优的诊断模型，也是未来研究的重要方向。
              舌下腺唾液（unstimulated submandibular/sublingual       尽管存在这些挑战，体液生物标志物的临床应用前
              gland saliva，USS）对 Aβ40 更敏感，而采集未刺激的               景依然广阔。随着检测技术的不断进步和临床研
              腮腺唾液（unstimulated parotid saliva，UPS）方法更适         究的深入开展，体液检测有望成为 AD 诊疗的常规
                           ［27］
              用于Aβ42检测 。                                        手段，推动早期干预和精准医疗的实现。
              2.2.2 Tau蛋白
                                                                3   AI 多模态整合技术在 AD 早期诊断和筛查中的
                  尽管唾液Tau蛋白浓度极低（仅为CSF的1/1 000），
                                                                应用
              但通过Lumipulse等高灵敏度技术，研究人员成功检
              测到 AD 患者唾液 p⁃Tau181 升高而总 Tau 降低（P <                    随着AI技术的快速发展，多模态整合策略已成
                              ［30］
              0.05），AUC为78% 。Western blot实验进一步证实                为AD早期诊断和筛查的重要研究方向。该技术通
              了其与AD病理相关 ，但浓度仅为CSF中Tau蛋白                         过整合深度学习（deep learning，DL）模型与多标志
                                ［31］
              的1/1 000 ［30］ 。在 AD 早期筛查中，Tau蛋白检测的灵               物分析，显著提高了AD早期识别的准确性和效率，
              敏度可达90%，特异度可达88%，具有较高的早期筛查                        为临床实践提供了新的解决方案。
              与诊断价值     ［32-33］ 。                               3.1 神经影像DL模型的应用
              2.2.3 乳铁蛋白                                             DL 技术，特别是卷积神经网络（convolutional
                  作为免疫调节蛋白，乳铁蛋白在 AD 患者唾液                        neural network，CNN），在AD的MRI影像分析中展现
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