Page 165 - 南京医科大学自然版
P. 165

第46卷第8期             王   静，陆忠凯，周春晓. cGAS⁃STING通路调控自噬溶酶体系统的研究进展［J］.
                  2026年8月                     南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（8）：1269-1276                      ·1271 ·


                胞稳态至关重要       ［11］ 。在各种细胞应激条件下，细胞
                                                                  3  cGAS⁃STING 通路诱导自噬溶酶体系统的分子
                质大分子、聚集蛋白、受损的细胞器或病原体被输
                                                                  机制
                送到溶酶体，再被溶酶体水解酶消化。该过程能防
                止细胞损伤，维持能量或营养短缺时的生存，并对                            3.1  cGAS诱导自噬的分子机制
                各种细胞毒性刺激作出反应，因此，自噬一般具有                                cGAS 可以通过典型自噬途径诱导激活自噬。
                            ［12］
                细胞保护功能 。                                          2014 年，Liang 等 ［19］ 研究发现 cGAS 可与 Beclin⁃1 相
                    自噬的核心过程通常被划分为 5 个连续的阶                         互作用，导致自噬负调控因子Rubicon从Beclin⁃1复
                段：启动、成核、延伸、融合与降解。当细胞处于饥                           合物中解离，激活 PI3KC3 来诱导自噬，从而去除细

                饿、缺氧等应激状态时，雷帕霉素靶蛋白复合物 1                           胞质病原体DNA，以防止cGAS过度激活，避免持续
               （mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）  的免疫反应损伤宿主。
                信号通路被抑制，进而去磷酸化并激活 Unc⁃51 样                            cGAS还可以介导微核自噬。微核是先天免疫反

                自 噬 激 活 激 酶 1（Unc⁃51 like autophagy activating    应的触发因素，其增加与多种疾病发生发展相关                     ［20］ 。
                kinase 1，ULK1）复 合 物［ULK1 ⁃ ATG13 ⁃ FIP200 ⁃       微核自噬是选择性自噬的一种亚型，主要针对核中
                ATG101，其中 ATG 代表自噬相关蛋白（autophagy⁃                 选定部分进行降解，对控制核内蛋白质质量、维持
                related protein）］，启动自噬信号。成核阶段，活化的                 细胞稳态有重要作用          ［21］ 。cGAS 被招募到微核后通

                ULK1复合物激活Ⅲ类磷脂酰肌醇3⁃激酶（phospha⁃                     过与LC3相互作用，将自噬相关蛋白招募到微核，以
                tidylinositol 3⁃kinase classⅢ，PI3KC3）复合体Ⅰ，该       促进微核的降解。cGAS 介导的微核自噬抑制了微
                复合体由催化亚基 PI3KC3、支架蛋白 VPS15、调节                     核介导的cGAS激活，对cGAS⁃STING 信号转导和先
                亚基 Beclin⁃1 和 ATG14 组成，进而催化自噬膜上磷                  天免疫产生负向调控。另外，cGAS诱导的微核自噬
                脂酰肌醇 3⁃磷酸（phosphatidylinositol 3⁃phosphate，       是ATG14和ATG7依赖的，表明cGAS介导的微核自
                                                                                             ［20］
                PI3P）的生成，从而募集相关蛋白形成杯状的双层膜                         噬是通过典型自噬途径实现的 。
                结 构 —— 吞 噬 泡 。 延 伸 阶 段 ，ATG12 ⁃ ATG5 ⁃            3.2  STING诱导自噬的分子机制
                ATG16L1复合物发挥E3泛素连接酶活性，催化微管                        3.2.1 WD重复结构域磷酸肌醇相互作用蛋白2（WD
                相关蛋白 1 轻链 3（microtubule⁃associated protein 1      repeat domain phosphoinositide⁃interacting protein 2，
                light chain 3，LC3）的脂质化，脂化的LC3（即LC3⁃Ⅱ）             WIPI2）依赖途径
                被共价锚定在吞噬泡膜上，促进膜的不断延伸，最                                WIPI2 是 PI3P 下游的效应器，通过其 WD40 重
                终闭合形成双层膜结构的自噬体               ［13-14］ 。自噬体成熟       复结构域识别结合自噬前体膜上的PI3P，进而直接
                需与溶酶体融合，此过程由 Rab 蛋白、栓系因子及                         招募 ATG12⁃ATG5⁃ATG16L1 E3 连接酶复合物，该
                SNARE复合物协同介导以驱动膜融合，形成单层膜                          复合物再催化 LC3 脂化        ［22］ ，WIPI2 是 PI3P 和 LC3 之
                结构的自噬溶酶体         ［15］ 。自噬溶酶体内的酸性环境                间关键的连接点。
                激活多种水解酶，将内含物降解为氨基酸、脂肪酸                                2019年，Gui等 首次提出STING可以通过独立
                                                                                   ［2］
                等小分子。值得注意的是，有研究表明转录因子EB                           于干扰素途径的机制激活自噬。cGAMP 刺激后，
               （transcription factor EB，TFEB）调控溶酶体的生物合            STING 蛋白从内质网转运并聚集到内质网⁃高尔
                                                  ［16］
                成，并通过驱动相关基因表达调控自噬 。                               基 体 中 间 体（ER⁃Golgi intermediate compartment，
                    传统的自噬研究多聚焦于前述的典型自噬过                           ERGIC），形成 STING 阳性的 ERGIC 膜结构，这为
                程，但随着研究的深入，非典型自噬途径逐渐受到                            LC3脂化提供了膜源，进而形成针对细胞质DNA或
                关注。与典型自噬不同，非典型自噬不依赖常规自                            DNA 病毒的自噬体。该研究还利用基因敲除技术
                噬中的核心起始因子（如部分ATG、ULK1等），不形                        证明了STING诱导的自噬依赖于WIPI2和ATG5，但
                成典型的双层膜自噬体           ［17］ 。此外，根据降解底物的             独立于ULK1和Beclin⁃1复合物，揭示了STING诱导
                特异性，自噬可分为非选择性自噬与选择性自噬。                            的是一种非典型自噬 。2023 年，Wan 等              ［23］ 进一步
                                                                                     ［2］
                选择性自噬过程中需要选择性自噬受体参与，其典                            研究发现STING 通过其C端酸性氨基酸簇与WIPI2
                型特征是包含1个LC3相互作用区域。依据降解底                           的 FRRG motif 直接结合，FRRG motif 位于 WIPI2 的
                物的不同，选择性自噬可进一步划分为线粒体自噬                            WD40 结构域，揭示了 STING 诱导的自噬绕过 PI3P
                和异源自噬等 。                                          依赖的分子基础。重要的是，由于STING与PI3P竞
                            ［18］
   160   161   162   163   164   165   166   167   168   169   170