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第46卷第8期
               ·1272 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年8月


              争结合 WIPI2 的同一区域，STING⁃WIPI2 结合诱导                  慢性炎症导致的TBK1长期激活会抑制mTORC1活
              的自噬会抑制饥饿诱导的典型自噬。总之，STING                          性，引发细胞代谢失调           ［28］ 。然而在 Bodur 等 ［29］ 的研
              通过与WIPI2的直接结合，绕过PI3P依赖的经典途                        究中 TBK1 却能直接激活 mTORC1。可以看到在不
              径，快速诱导非典型自噬以清除胞质DNA和病毒。                           同的研究中 TBK1 对 mTORC1 起着完全相反的作
              3.2.2  WIPI2非依赖途径                                 用，可能与TBK1激活的时长、强度以及细胞环境有
                  2020 年，Fischer 等 ［24］ 利用基因敲除等技术，系             关。另外，TBK1 能在 S202 处磷酸化突触融合蛋白
              统排除了ULK1复合物、PI3KC3复合物及WIPI蛋白                      17（syntaxin 17，Stx17），而 Stx17 被证实在自噬启动
              等多种典型自噬分子在 STING 诱导 LC3B 脂化中的                     过程中参与蛋白质复合物的组装，磷酸化的 Stx17
              必要性，但证实 ATG16L1 复合物是必需的。另外，                       通过调控ULK1自噬启动复合物的关键组分ATG13

              WIPI2单独或WIPI1~4四重敲除均不影响ATG16L1                    和 FIP200，促进哺乳动物自噬体前结构的形成，从
              的招募，表明 ATG16L1 的招募不依赖 WIPI2 桥接。                   而诱导自噬      ［30］ 。Pilli 等 ［31］ 研究发现 TBK1 缺失导致
              为明确ATG16L1的上游激活机制，研究者进一步在                         包裹了细菌的自噬体无法顺利与溶酶体融合形成

              WIPI2 敲除背景下进行质谱筛选，发现液泡型 ATP                       自噬溶酶体，因此 TBK1 对自噬成熟至关重要。由
              酶（vacuolar⁃type ATPase，V⁃ATPase）的 V1 复合物在         此可见，TBK1 可以通过调控 mTORC1 活性、磷酸化
              cGAMP处理后与ATG16L1共富集，且其核周重分布                       Stx17启动自噬以及促进自噬体成熟，在典型自噬的
              与LC3B脂化时空同步。功能验证表明V⁃ATPase通                       启动与完成阶段均发挥关键作用。
              过直接与 ATG16L1 的 WD40 结构域结合招募该复                     3.3.2 TBK1调控线粒体自噬
              合物。此外，光电关联显微镜超微结构分析证实                                  线 粒 体 自 噬 分 为 PINK1/Parkin 依 赖 途 径 和
              LC3B定位于单膜囊泡而非双膜自噬体，从而确立了                          PINK1/Parkin 非依赖途径，TBK1 主要调控 PINK1/
              一种全新的非经典自噬机制，即V⁃ATPase⁃ATG16L1                    Parkin依赖性的线粒体自噬          ［18］ 。线粒体自噬需要自
              诱 导 的 LC3B 脂 化（V ⁃ ATPase ⁃ ATG16L1 ⁃ induced     噬受体，如视神经蛋白（optineurin，OPTN）、核点蛋
              LC3 lipidation，VAIL）。近来，STING 蛋白本身被证              白 52（nuclear dot protein 52 kDa，NDP52）、TAX1BP1
              实具有质子通道功能，能瞬时升高其所在高尔基体                            和 p62，自噬受体能够将泛素化的底物与自噬膜连
              来源囊泡的腔内pH值         ［25］ 。这种pH变化被推测为一              接起来   ［32］ 。TBK1 是一种多聚域蛋白，由激酶结构
              种信号，可能通过变构效应激活或招募 V⁃ATPase，                       域、泛素样结构域、支架二聚域和 C 端结构域组成，
              进而特异性地招募ATG16L1蛋白             ［26］ 。Zheng等 ［27］ 研  能够结合多种适配蛋白，因此 TBK1 可以磷酸化自
              究发现 STING 介导的这种非典型自噬可以有效抑                         噬受体上多个自噬相关位点。TBK1 通过磷酸化
              制细胞模型中 1 型单纯疱疹病毒，起到抗病毒作                           NDP52 和 OPTN 来增加其对泛素、ATG8 和 FIP200
              用。综上所述，STING通过V⁃ATPase⁃ATG16L1轴以                  的亲和力，从而促进 PINK1/Parkin 介导的线粒体自
              WIPI2 非依赖方式诱导 LC3B 脂化，形成 VAIL 非经                  噬 ［33-34］ 。此外，TBK1还可以通过与自噬受体的结合
              典自噬机制，在抗病毒免疫中发挥重要作用。                              协调ULK1复合物定位，使ULK1复合物靶向定位至
                  STING诱导自噬的WIPI2依赖与非依赖途径在                      底物位置以驱动自噬体生物发生                ［35］ 。TBK1 还能对
              表面上看似矛盾，但这一分歧可能源于不同实验模                            RAB7A 进行磷酸化，RAB7A 是小 GTP 酶，属于 Rab
              型中所采用的细胞类型、刺激条件及检测时间窗口                            家族，磷酸化的 RAB7A 能促进 ATG9 阳性囊泡被招
              的差异。因此，STING 如何根据细胞环境与刺激信                         募到受损的线粒体，为自噬体的扩张提供必要的膜
              号在 WIPI2 依赖与非依赖机制之间切换，其背后的                        来源，从而确保高效的线粒体清除                ［36］ 。总之，TBK1
              分子开关与调控网络仍待阐明。                                    在PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬中发挥多层级的

              3.3  TBK1对自噬的精密调控                                 调控作用。
                  TBK1 是先天免疫应答的关键调节因子，近年                        3.3.3  TBK1调控异源自噬
              还发现 TBK1 可以通过磷酸化多种自噬相关蛋白，                              异源自噬能够清除细胞内病原体以抵御外界
              调控自噬的多个环节，尤其是在线粒体自噬和异源                            病原体感染。当病原体进入细胞后被泛素标记，接
              自噬等选择性自噬过程中发挥着不可或缺的作用。                            着选择性自噬受体（如 P62、NDP52、OPTN）通过其

              3.3.1  TBK1调控饥饿诱导典型自噬                             泛素结合结构域以及 LC3 相互作用区域，将泛素化
                  TBK1 与 mTORC1 存在相互作用。有研究发现                    的病原体连接到自噬小体，最终达到清除病原体的
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