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第41卷第11期
               ·1712 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年11月


              网膜萎缩和肌张力降低在婴儿期就能被检出。本例                            MAF（0.002 2%，135 376 例样本）远高于亚洲人
                                                                                        ［9］
              患儿3月龄就已经出现了全面性发育迟缓，6月龄时                           （0.000 0%，49 008 例样本） 。意外的是，对比欧洲
              出现了更为严重的智力发育障碍。除智力发育障                             人（0.000 0%，135 132 例样本）以及全球（0.000 4%，
              碍外，身材矮小是以往未报道的，仍需要长期随访                            251 202 例样本），Gln184Ter 的 MAF 在亚洲人群中
              观察，明确生长障碍与ATICD的关联。本例患儿未                          更高（0.002 0%，49 010 例样本）。患儿母亲（携带
              见主动脉瓣缺陷，但主动脉缩窄表明该表型是                              Lys426Arg）的遗传背景不可溯，但这一分子遗传学
              ATICD 的特征之一。所有 ATICD 患者都有皮肤异                      特征似乎表明了该罕见病例的特殊性。
              常，但本例患儿主要表现为面、臀和腰骶部体表多                            ［参考文献］
              毛（包括眉毛异常浓密），未见已报道的以伸侧皮肤
                                                                ［1］ MARIE S，HERON B，BITOUN P，et al. AICA ⁃ ribosi⁃
              多发凹陷病变的特征，需要继续观察。本例患儿脑
                                                                     duria：a novel，neurologically devastating inborn error of
              磁共振成像呈现非特异性的脑室间隙增宽、垂体
                                                                     purine biosynthesis caused by mutation of ATIC［J］. Am J
             （Rathke）囊肿，与以往1例中脑干背侧异常信号、以                             Hum Genet，2004，74（6）：1276-1281
              及 2 例 正 常 磁 共 振 成 像 表 现 完 全 不 同       ［2］ ，提 示    ［2］ YOUNG H L，BAE S C. Association of the ATIC 347 C/G
              ATICD 患者脑器质性改变有较高的异质性。此外，                              polymorphism with responsiveness to and toxicity of metho⁃
              是否出现癫痫等中枢神经异常、脊柱侧弯的表现还                                 trexate in rheumatoid arthritis：a meta⁃analysis［J］. Rheu⁃
              有待随访。遗憾的是，以往几例患者有宫内发育迟                                 matol Int，2016，36（11）：1591-1599
              缓和低羊水量的围产期病史，但并未重视                   ［1，5，7］ ，本例  ［3］ KIMOLOI S. Modulation of the de novo purine nucleotide
                                                                     pathway as a therapeutic strategy in mitochondrial myopa⁃
              患儿母亲孕期无特殊，患儿新生儿期有严重“高胆红
                                                                     thy［J］. Pharmacol Res，2018，138：37-42
              素血症”并接受体外循环血液净化治疗，这可能与胎
                                                                ［4］ WITKOWSKA D，COX H L，HALL T C，et al. Analysis of
              儿发育异常有关，但同样已难以追溯。
                                                                     substrate binding in individual active sites of bifunctional
                  ATIC基因编码一种双功能酶，对嘌呤从头合成                             human ATIC［J］. Biochim Biophys Acta Proteins Pro⁃
             （de novo purine synthesis，DNPS）途径的中间产物                  teom，2018，1866（2）：254-263
              AICAR 分别进行转化和磷酸化（由 IMP⁃GMP 5⁃                     ［5］ RAMOND F，RIO M，HÉRON B，et al. AICA⁃ribosiduria
              prime⁃核苷酸酶催化）           。ATIC 突变蛋白会破坏                  due to ATIC deficiency：delineation of the phenotype with
                                  ［2-4，8］
              DNPS 中间体嘌呤体的组装，导致 DNPS 障碍，并且                           three novel cases，and long⁃term update on the first case
              所导致的表型特征与 ATIC 基因突变位点有关 。                             ［J］. J Inherit Metab Dis，2020，43（6）：1254-1264
                                                         ［8］
              本研究中鉴定的错义突变Lys426Arg也见于首例报                        ［6］ MOFFATT B A，ASHIHARA H. Purine and pyrimidine
                                                                     nucleotide synthesis and metabolism［J］. Arabidopsis
              道 的 ATICD 患 者    ［1］ 。 蛋 白 质 衍 射 实 验 表 明 ，
                                                                     Book，2002，1：e0018
              Lys426Arg 通过破坏AICAR⁃TF（一个钾离子结合功
                                                                ［7］ BARESOVA V，SKOPOVA V，SIKORA J，et al. Mutations
              能区）、降低钾离子结合，导致ATIC三级结构的稳定
                                                                     of ATIC and ADSL affect purinosome assembly in cul⁃
                    ［5］
              性降低 ；而体外功能实验表明，次突变造成AICAR                              tured skin fibroblasts from patients with AICA⁃ribosiduria
              转化酶活性完全丧失，但IMP环水解酶的活性还部分                               and ADSL deficiency［J］. Hum Mol Genet，2012，21（7）：
              保留  ［1，4，6］ 。本研究鉴定的无义突变Gln184Ter则位于                    1534-1543
              蛋白质N 端的IMP 环水解酶功能结构区（2⁃198AA，                     ［8］ GREASLEY S E，HORTON P，RAMCHARAN J，et al.
              UniProtKB：P31939），理论上会导致IMP环水解酶和                       Crystal structure of a bifunctional transformylase and
              AICAR转化酶的活性丧失，但这还有待实验验证。                               cyclohydrolase enzyme in purine biosynthesis［J］. Nat
                                                                     Struct Biol，2001，8（5）：402-406
                  鉴于本例患儿是国内的首例 ATICD，我们猜想
                                                                ［9］ LEK M，KARCZEWSKI K J，MINIKEL E V，et al. Analy⁃
              Lys426Arg 可能是个跨种族的热点突变。然而比较
                                                                     sis of protein⁃coding genetic variation in 60 706 humans
              Lys426Arg 的等位基因分布频率（minor allele fre⁃
                                                                    ［J］. Nature，2016，536（7616）：285-291
              quency，MAF）发现（gnomAD 数据库），欧洲人中的                                             ［收稿日期］ 2021-11-04
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