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第41卷第2期                     姜 艺，顾天豪，夏添松. 特殊乳腺癌动物模型研究进展［J］.
                  2021年2月                   南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（02）：292-295，309                     ·293 ·


                类型主要为导管内乳头状瘤、乳头状癌和浸润性导                            2.2  建模方式
                管癌 。免疫组化示超过70%的树鼩自发性乳腺肿                               犬类常自发良、恶性乳腺肿瘤，发病率占所有犬
                    ［4］
                瘤呈激素受体（hormone receptor，HR）阳性，HER⁃2               类肿瘤的13.4%。雌性犬类乳腺癌发病率为41.7%，
                基因不扩增；其余为雌激素受体（estrogen receptor，                 是女性乳腺癌发病率的3倍 。研究结果表明，孕激
                                                                                          ［11］
                ERα）阴性、孕激素受体（progesterone receptor，PR）            素处理的犬患乳腺肿瘤的风险增加，而早期卵巢子宫
                阴性、HER⁃2基因无扩增的三阴性乳腺癌。                             切除术可以有效降低犬乳腺癌发病率。同时，肥胖和
                1.2.2 化学致癌物诱导                                     高脂肪饮食也是犬类乳腺癌的影响因素。

                    7，12⁃二甲基苯并蒽（7，12⁃dimethylbenz anthra⁃             病理学研究表明，近半数的犬乳腺肿瘤为恶性，
                cene，DMBA）是一种激素依赖性的致癌物，通过乳                        绝大多数起源于上皮细胞。犬乳腺癌多数表达ER，
                腺脂肪垫注射、灌胃等方法，诱导树鼩产生乳腺肿                            ER表达与组织学分化呈负相关。约50%的犬乳腺癌
                                                                                                     ［12］
                瘤而建立树鼩的肿瘤模型，组织病理学检查确认为                            转移至局部淋巴结和肺，骨转移并不常见 。
                乳腺原位导管癌。通过对照试验，DMBA 处理可能                          2.3  模型特点
                                                       ［5］
                缩短了树鼩的寿命和增加了患乳腺癌的风险 。                                 相比于啮齿类动物，犬的基因组序列与人类基
                    相较于单独使用致癌剂 DMBA 对树鼩进行处                        因组序列有高度同源性           ［13］ 。因此，犬和人类自发性

                理，联合使用孕激素缓释片醋酸甲羟孕酮（medroxy⁃                       乳腺肿瘤在组织病理学类型、肿瘤遗传学特点、分
                progesterone acetate，MPA）皮下埋植的实验组肿瘤               子靶点种类、生物学行为和对常规治疗的反应等方
                发生率显著提高。HE 染色结果显示肿瘤多为导管                           面具有许多共同特征          ［14-15］ 。这些共同特性表明犬可
                内乳头状瘤和浸润性导管癌，其中以导管内乳头状                            能是研究乳腺癌的极佳模型。犬模型在探索乳腺
                      ［6］
                瘤为主 。                                             癌发病机制、研究药物疗效和安全性检测等方面都
                1.2.3 生物学因素诱导                                     具有广阔的前景        ［16］ 。但是犬类的自发乳腺肿瘤模
                    多瘤病毒中间 T 抗原（polyoma virus middle T            型诱导困难，目前也尚未有关于犬的人源肿瘤异种
                antigen，PyMT）的慢病毒系统感染树鼩乳腺导管上                      移植模型的研究报道。
                皮细胞，其过表达的癌基因可高效诱导乳腺癌。将
                                                                  3  猪
                制备好的慢病毒载体注射到树鼩乳腺导管内，8周后
                树鼩全部产生肿瘤。实验证明PyMT诱导的乳腺癌                           3.1  建模背景
                模型具有成瘤快、潜伏期短、效率高等特点 ，顺铂、                              乳腺癌相关基因1（BRCA1）直接与遗传性乳腺
                                                      ［7］
                表阿霉素等化疗药物均能有效抑制肿瘤的生长。                             癌相关，其突变失活会增加乳腺癌的发病风险。而
                1.3  模型特点                                         BRCA1 基因在猪体内编码 1 863 个氨基酸的核蛋
                    树鼩与人类有相近的亲缘关系，其乳腺形态和                          白，与人类完全一致。猪乳腺癌模型的建立对
                结构也与人类相似。同时其体型小、繁殖快、饲养                            BRCA1 基因研究具有重要意义。Donninger 等             ［17］ 开
                成本较低，是一种较为理想的动物模型。但树鼩诱                            发了猪乳腺癌模型，确定了BRCA1基因在猪细胞中
                导出的肿瘤形态不规则，难以准确测量，且绝大部分                           的灭活促进细胞表型转化，验证了以猪为模型研究
                为乳头状癌，与人类主要的浸润性导管癌存在一定差                           BRCA1基因缺陷乳腺癌的概念，并建立了首个猪乳
                异，也成为阻碍模型进一步发展的主要原因                  ［8-9］ 。      腺癌细胞系。

                                                                  3.2  建模方式
                2  犬
                                                                  3.2.1 生物学因素诱导
                2.1  建模背景                                             利用SV40 LT慢病毒载体破坏细胞p53和Rb抑
                    人乳腺肿瘤（human breast cancer，HBC）与犬乳             癌因子的功能，构建永生化的猪乳腺细胞系。Don⁃
                腺肿瘤（canine mammary tumor，CMT）在发病年龄、               ninger等 ［17］ 使用针对BRCA1的miRNA片段，稳定转
                病因病程、激素水平和疾病预后等方面具有相似性。                           染到永生化的猪乳腺细胞，产生配对的 BRCA1 细
                                                                                                             +/-
                其中，人和犬类的乳腺导管原位癌（ductal carcinoma                  胞 系 。 BRCA1 基 因 敲 除 的 细 胞 几 乎 无 法 表 达
                in situ，DCIS）在组织病理、分子特征如激素受体、表皮                   BRCA1 核蛋白；BRCA1 的下调促进细胞生长增强，
                生长因子、p53抑癌基因突变等方面均尤为相似 ，因                         并诱导细胞表型转化，转化的细胞表现出了肿瘤干
                                                        ［10］
                此犬模型可能是乳腺癌研究的良好选择。                                细胞的特征 。
                                                                            ［18］
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