Page 144 - 南京医科大学学报自然科学版
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第41卷第2期
·294 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年2月
3.2.2 基因修饰 其透明的胚胎易于观察到肿瘤的发生、侵袭和转移
利用重组腺相关病毒（rAAV）介导的基因靶向 等特点，为一种理想的异种移植肿瘤模型。斑马鱼
技术，以第 11 外显子为靶点，将育卡坦小型猪取下 与哺乳动物在生理和遗传方面具有高度的相似性，
［24］
的原代猪成纤维细胞进行基因敲除；筛选后利用人 适用于临床异种移植模型的研究 。
工克隆的体细胞核移植技术，将克隆好的胚胎移植 5.2 建模方式
到母猪子宫，成功繁育出克隆 BRCA1 基因敲除 MDA⁃MB⁃231是一种高度侵袭性的三阴性乳腺
［19］
（BRCA1 +/Δ11 ）的育卡坦小型猪 。 癌细胞系，广泛用于乳腺癌转移的体内研究，可以
3.3 模型特点 在斑马鱼的不同部位播散和定植。将mCherry抗体
与啮齿类动物模型相比，猪的生物系统和癌症 标记的人乳腺癌 MDA⁃MB⁃231 细胞注射到斑马鱼
遗传学与人类更为相似，相比于小鼠只需要 2 个致 胚胎卵黄囊中，在荧光显微镜下可以观察到癌细
癌损伤就可以诱导转化，猪细胞需要 5 个或更多致 胞的侵入、扩散和转移，以及肿瘤周围和肿瘤内的
癌突变才能发生变化 ［20］ 。BRCA1 缺陷乳腺癌的猪 血管生成 ［25］ 。肿瘤的生长浸润转移依赖于血管的
模型有应用于乳腺癌预防和治疗相关研究的潜 形成，新生微血管密度是反映肿瘤血管形成程度的
［26］
力。但这一模型目前存在的主要问题是 BRCA1 单 指标 。
倍基因缺失的小猪没有存活超过 18 d，这一问题也 5.3 模型特点
限制了该模型在乳腺癌研究中的广泛应用。 与传统的啮齿类动物模型相比，斑马鱼模型遗
传操作简单，胚胎发育快速，内部结构可视，繁衍后
4 兔
代丰富。其模型制作方法简单、周期短，可以减少
4.1 建模背景 药物反应时间，更好地了解药物敏感性，在药物活
为更好地研究转移性乳腺癌（metastatic breast 性评价方面发挥独特优势。胚胎透明可以在显微
cancer，MBC），评估新治疗策略对原发肿瘤及其转 镜下实时活体观察肿瘤血管生成和迁移特征。繁
移的影响，建立了兔转移性乳腺癌模型，以期研究 殖能力强便于进行统计实验和遗传研究。但斑马
兔转移性乳腺癌模型的肿瘤生长和转移情况，改善 鱼模型也存在着无乳腺组织、无组织器官发病等问
敏感的肿瘤转移筛查方式 。 题，模型的适用范围存在局限性 。
［21］
［27］
4.2 建模方法
6 其 他
VX2 癌是一种鳞状上皮性睾丸癌，细胞株可用
于诱导兔乳头状瘤的转化。手术植入肿瘤组织块 除上述列举的乳腺癌动物模型外，还有一些特
或注射含有 VX2 癌细胞的组织块悬浮液至兔的乳 殊动物模型具有研究价值。猫乳腺癌与人类乳腺
垫下，超声影像学表明诱导的乳腺肿瘤在 2~4 周迅 癌在发病年龄、发病情况、组织病理学特征和转移
［22］
速扩大，随后生长速度相对减慢 。 模式等方面具有相似性。80%以上猫乳腺肿瘤为恶
4.3 模型特点 性，早期即迅速发展和转移，故猫乳腺癌为良好的
兔模型发生迅速、病程短，通过乳腺脂肪垫注 侵袭性乳腺癌模型。肿瘤细胞经过培养后，将稳定
射VX2肿瘤块悬液，使肿瘤在短时间内快速生长并 的细胞株作为转移性乳腺癌种植到小鼠体内，以便
广泛转移，实现了相对较高的肿瘤诱导率。尤其可 进一步研究 ［28-29］ 。
观察到兔 MBC 模型中腋淋巴结和肺的区域性淋巴 非人类灵长类动物模型，如猕猴，在许多病理
组织转移，与人类 MBC 有相似之处，具有肿瘤生长 生理特征上与女性相似。雌性猕猴的月经周期、生
快、转移范围广等特点 ［23］ 。由于VX2的组织病理学 殖器官对激素反应与人类相似，乳腺的分泌和神经
类型为鳞癌而非乳腺癌常见的腺癌，因此VX2模型 支配也有解剖学上的相似性。猴模型证实了雌激
适用于转移性淋巴组织治疗的研究，不适用于肿瘤 素治疗可能会影响乳腺上皮细胞癌变的风险，而雌
发生或生物学特性的研究。 激素+黄体酮治疗会大幅增加乳腺癌发病风险 。
［30］
5 斑马鱼 7 总 结
5.1 建模背景 理想的乳腺癌动物模型应当有助于研究乳腺
斑马鱼（zebrafish）是一种小型的热带淡水鱼， 癌的发生机制、诊断方式和治疗方案，有助于提高
