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第41卷第2期              龚俊杰，刘秀秀，王 平，等. 代谢组学在胶质母细胞瘤相关研究中的应用［J］.
                  2021年2月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（02）：296-305                       ·299 ·


               （glutaminase，GLS）水平下调，肿瘤细胞内大量谷氨                    约有77%的继发性GBM患者携带异柠檬酸脱氢酶1
                酰胺不能被代谢而逐渐积累，在缺乏外界供应条件                           （isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变基因，但在原
                下胞内谷氨酰胺的量也完全满足 GBM 细胞生长和                          发性GBM患者中并不常见，仅约为9%                ［33］ 。IDH1突
                增殖的需要，但在缺乏葡萄糖供应的环境中GBM细                           变导致 GBM 代谢机制异常，IDH1 失去原有正常的
                胞的增殖明显受到抑制，这种现象间接表明了GBM                           催化异柠檬酸生成α⁃酮戊二酸（α⁃Ketoglutarate，α⁃
                细胞内的谷氨酰胺是过度积累的且细胞对其依赖                             KG）的功能，获得生成 2⁃羟基戊二酸（2⁃hydroxyglu⁃
                度不高，而GBM细胞对葡萄糖代谢的依赖则高于谷                           taric acid，2⁃HG）这一新的酶活性。2⁃HG 是一种促
                氨酰胺。Shibao 等    ［27］ 对小鼠 GBM 干细胞的代谢特              癌代谢物，2⁃HG 可竞争性抑制α⁃KG 依赖组蛋白去
                征研究后发现，它们会消耗更多的葡萄糖和氧气，                            甲基化酶（histone demethylase，HDM）和脯氨酰羟化
                产生大量乳酸并保持较高水平的ATP通量，且本身                           酶（prolyl hydroxylase，PHD）活性，HDM 与组蛋白甲
                较大依赖氧化磷酸化产能的细胞会响应代谢压力                             基化的表观遗传修饰有关，参与调控某些癌症相关基
                                                                                                           ［34］
                而切换为糖酵解产能模式，证明GBM干细胞的代谢                           因的激活与抑制，最终影响癌细胞的生长状态 ，后
                具有异质性和可塑性。三羧酸循环（tricarboxylic                     者是低氧诱导因子⁃1α（hypoxia⁃inducible factor⁃
                acid cycle，TCA）处于物质代谢的中心枢纽，为细胞                    1α ，HIF⁃1α）降解的调节器，PDH 羟基化 HIF⁃1α后
                提供大量能量和产生某些代谢所需的中间产物，是                            招募泛素将其降解，抑制PDH的活性则上调HIF⁃1α
                糖类、脂质和某些氨基酸分解代谢最后阶段的共通                            诱导的靶基因（GLUT1、VEGF和PDK1）的表达水平，
                                                                                                          ［35］
                途径。一般认为，葡萄糖经氧化代谢产生的乙酰辅酶                           这些靶基因所编码的蛋白均与肿瘤的增殖有关 。
                A是进入TCA循环的主要碳源。然而，Maher等 的                            综上，GBM的发生发展与细胞代谢异常改变关
                                                         ［28］
                研究得出了相异的结论，他们对人脑部肿瘤的原位                            系密切，其中伴随许多复杂的生物学过程和涉及多
                代谢状况进行了研究，认为来源于葡萄糖氧化的乙                            种物质代谢的分子机制，解析和明确GBM代谢重编
                酰辅酶 A 不足 50%，TCA 循环的初始碳源发生了改                      程相关分子机制，对于指导代谢组学方法在GBM诊
                变。Mashimo等    ［29］ 利用 C标记乙酸盐和葡萄糖，发                断、治疗及预后的研究上具有重要意义。
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                现在 GBM 组织与正常组织中乙酸盐氧化和葡萄糖
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                氧化存在明显差异，正常组织的碳源主要依赖于葡
                萄糖氧化代谢，而在GBM中乙酸盐氧化代谢和葡萄                               恶性肿瘤的早期多无症状或无明显发病特征，
                糖氧化代谢对碳源的贡献相当。因此，在GBM中乙                           一般患者处于病变晚期时才易被确诊，因而延误了
                酸盐氧化也是重要的碳源途径。并且，该项研究还                            最佳的治疗时机。鉴于此，肿瘤早期的精准诊断对
                发现GBM中存在脂质合成反应异常活跃的现象，具                           于肿瘤后期的有效治疗和预后至关重要。关于
                体表现为 GBM 中乙酰辅酶 A 合成酶 2（acetyl coen⁃               GBM的诊断，除了常规的问诊、触诊外，还需结合其
                zyme A synthetase 2，ACSS2）的活性上调，其具有催              他诊断学资料，包括测定肿瘤标记物的血清学检
                化乙酸和辅酶 A 生成乙酰辅酶 A 的功能，下调 AC⁃                      查，判断肿瘤形态和性质的影像学检查，以及目前
                SS2 的表达会抑制 GBM 神经球的生长和活力。在                        鉴定肿瘤分期和分型相对可靠的病理学检查。然
                此基础上推测，大量的乙酰辅酶 A 可能作为原料被                          而这些检查手段在 GBM 的诊断上都具有一定局限
                源源不断地提供给脂质合成反应，对于满足GBM细                           性 ［36-38］ 。近年来，代谢组学相关技术在GBM诊断上
                胞快速增殖所需的高物质能量需求具有重要意                              得到广泛的应用，并具有常规检测手段无法比拟的
                义。最近，Gularyan等     ［30］ 利用飞行时间⁃二次离子质              优势。肿瘤是机体在致癌因子的作用下，细胞内基

                谱技术（time of flight⁃secondary ion mass spectrome⁃  因发生改变而使细胞获得了无限增殖和异常分化
                try，TOF⁃SIMS），实现正常脑组织和肿瘤组织表面特                     能力所形成的异常新生物。因而，肿瘤细胞内往往
                异性分子的可视化成像，从而清晰地观察到GBM组                           发生了代谢重编程，与正常细胞之间存在明显的代
                织存在高水平胆固醇积累这一分子特征，进一步证实                           谢谱差异，通过比较和分析这种差异，进一步鉴定
                了GBM发生了脂质代谢紊乱。另外，Wang等                  ［31-32］ 发  与肿瘤密切相关的代谢通路或生物标志物，以此区
                现嘧啶和嘌呤的合成在神经胶质瘤干性细胞中异                             分肿瘤的分型和基因型，准确诊断是肿瘤精准治疗
                常活跃，表明核苷酸的合成加速，可能与肿瘤高度                            的前提。
                的增殖性有关。值得注意的是，基因组测序表明，                                Dang 等 ［39］ 通 过 代 谢 组 分 析 ，发 现 在 IDH1
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