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第41卷第2期
               ·300 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年2月


             （R132H）突变的胶质瘤细胞系和人脑恶性胶质瘤样                          提示肿瘤具有较高的分级。最近，Yu等 基于色谱⁃
                                                                                                   ［42］
              本中，2⁃HG浓度均显著高于其相对应的野生型和正                          质谱的代谢组学和脂质组学分析不同级别神经胶
              常人脑样本，这种差异达到数十倍甚至上百倍。显                            质瘤组织以发掘神经胶质瘤分级相关的差异代谢
              然，2⁃HG 的水平可作为诊断和鉴别携带 IDH1 基因                      产物，发现恶性程度越高的胶质瘤短链酰基肉碱
              突变GBM患者的重要指标。此外，Prabhu等                ［40］ 提出    （short⁃chain acylcarnitines）含量越高，而溶血磷脂酰
              一条促进GBM增殖的新代谢途径，即半胱氨酸分解                           乙 醇 胺（lysophosphatidylethanolamines，LPEs）减
              途径。他们发现，高级别GBM与低级别神经胶质瘤                           少。此外，通过分析相关基因和途径，发现与脂肪
              比较，半胱氨酸双加氧酶 1（cysteine dioxygenase 1，             酸氧化有关的短/支链乙酰基辅酶脱氢酶（Acyl⁃

              CDO1）表达上调，超高效液相⁃串联质谱（ultra per⁃                   CoA dehydrogenase short/branched chain，ACADSB）
              formance liquid chromatography ⁃ mass spectrometry/  的基因表达下调，提示在高级别胶质瘤中脂质代谢
              mass spectrometry，UHPLC⁃ MS/MS）定量结果表明，            发生了明显改变。

              CDO1催化产物半胱氨酸亚磺酸（cysteinesulfinic ac⁃
                                                                4  代谢组学与胶质母细胞瘤治疗
              id，CSA）水平在 GBM 中显著升高，相比于低级别胶
              质瘤其积累量增加23倍以上。并且发现，暴露于缺                                GBM 的治疗目前主要采取手术切除肿瘤组织
              乏葡萄糖和丙酮酸的环境下的 GBM 细胞系耗氧量                          辅以放射治疗和药物治疗的综合防治策略                    ［20，43］ 。最
              降低，究其原因可能是 GBM 中 CDO1 活性上调，通                      近，研究人员从 GBM 患者身上获取肿瘤样本，利用
              过加速半胱氨酸的分解使得CSA的合成增加，后者                           单 细 胞 RNA 测 序（single cell RNA sequencing，
              抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）              scRNA⁃seq）技术，鉴别出GBM细胞有4种不同的亚
              的活性，导致糖酵解产物丙酮酸无法成为TCA循环                           型，每种亚型都有自身独特的基因激活程序                        ［44］ 。
              的底物而被进一步氧化代谢，从而抑制细胞氧化磷                            Cuperlovic⁃Culf 等 ［45］ 对9种GBM细胞系的代谢物进
              酸化产生 ATP 的能量代谢过程。因此，CSA 的积累                       行核磁共振波谱分析，同样也发现不同的GBM细胞
              能使丙酮酸进入TCA循环途径受阻，推测肿瘤细胞                           系的代谢谱存在差异性，依据代谢谱差异能将 9 种
              以代偿性增加有氧糖酵解的方式获取能量，即瓦伯                            GBM细胞系大致分为4类细胞亚群。可见，GBM肿
              格效应（Warburg effect）。此外，另一代谢产物还原                   瘤细胞系存在异质性，每种亚型的遗传学特征各
              性谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平在高级别胶质                   异，由此决定了各细胞亚型代谢上的差异性，标准
              瘤中亦表现为升高，GSH可能有助于肿瘤抵抗内源                           的治疗方案可能难以满足不同病患个性化治疗的
              性氧自由基（oxygen free radical，ROS）的胁迫，以此              需求，肿瘤异质性是GBM治疗面临的潜在困难。此
              实现细胞内环境的净化，减少氧化损伤引起的凋亡                            外，GBM 化疗药物替莫唑胺等属于烷化剂，该类药
              效应对肿瘤细胞的影响，从而促进肿瘤细胞的存                             物的药理机制是通过破坏细胞内 DNA 的结构和功
              活。综上，检测CSA水平一定程度上能够为判别低                           能，抑制细胞增殖和分裂等而引起细胞死亡。然
                                                                                                           6
              级别胶质瘤和高级别的 GBM 提供参考。另外，Gao                        而，GBM 细胞存在具有 DNA 损伤修复功能的 O ⁃甲
              等 ［41］ 利用毛细管电泳⁃质谱技术（capillary electro⁃            基鸟嘌呤⁃DNA 甲基转移酶（O ⁃methylguanine DNA
                                                                                            6
              phoresis⁃ mass spectrum，CE⁃MS）对分级不同的神经            methyltranferase，MGMT）和DNA合成过程中的核苷
              胶质瘤样本进行代谢组学研究，发现组织中的亚牛                            酸 碱 基 错 配 修 复 系 统（mismatch repair system，
              磺酸（hypotaurine，HT）水平与神经胶质瘤的分级呈                    MMRs），诱导肿瘤细胞在药物治疗过程中产生抗药
              正相关，癌组织中的 HT 含量显著高于癌旁对照组                          性，治疗难以达到预期的目标              ［46］ 。另外，血脑屏障
              织，HT 具有促进 GBM 细胞系增殖和转移的作用。                        （blood⁃brain barrier，BBB）是脑瘤治疗药物在脑内扩
              研究表明，HT 与α⁃KG、2⁃HG 三者共享 PHD 的结合                   散的主要障碍，药物难以在病灶区达到合适的血药浓

              位点，并且 HT 的结合自由能高于促癌代谢物 2⁃                         度，影响其疗效的发挥，增加血脑屏障的通透性也是
                                                                                       ［47］
              HG。提示 HT 可能是继发现 2⁃HG 后又一重要的                       脑瘤治疗必须克服的问题 。综上，GBM 的治疗依
              PHD的竞争性抑制剂，可能机制为HT与α⁃KG竞争                         然面临着肿瘤异质性、肿瘤细胞耐药、脑内给药困

              性占据同一活性位点而抑制PHD酶活性，增加HIF⁃                         难等诸多难题。代谢组学的引入将为 GBM 治疗用
              1α的表达，促进肿瘤血管新生。因此，HT的含量可                          药相关的疗效评价、耐药性监测、靶标鉴定等科学

              作为神经胶质瘤诊断的指标之一，并且高水平的HT                           问题的解决提供一套有力的研究方法。
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