Page 151 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 151

第41卷第2期              龚俊杰，刘秀秀，王 平，等. 代谢组学在胶质母细胞瘤相关研究中的应用［J］.
                  2021年2月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（02）：296-305                       ·301 ·


                    肿瘤在治疗后病灶缩小和避免肿瘤发生耐药                           因此，犬尿氨酸可能是反映GBM治疗效果不甚理想
               （drug resistance）是肿瘤治疗的理想目标，代谢组学                   的指征性代谢物。另外，Kesarwani等            ［54］ 通过代谢组
                通过检测肿瘤治疗后代谢谱的变化，发现某些小分                            学研究也得到了类似的结论，GBM中出现色氨酸代
                子代谢物的含量变化在药物疗效评价上具有代表                             谢异常，参与色氨酸代谢的限速酶IDO1和TDO2表
                性，能够反映药物对敏感肿瘤的有效性和耐药肿瘤                            达增加，色氨酸⁃犬尿氨酸途径在 GBM 中被过度激
                的无效性等信息。St⁃Coeur 等         ［48］ 发现，在替莫唑胺          活，抑制 IDO1 酶活性可以显著增强 GBM 对放疗的
                耐药的 GBM 细胞系中，葡萄糖、柠檬酸和异柠檬酸                         敏感性。综上，代谢组学鉴定的某些代谢产物能够
                等代谢物水平升高，而在替莫唑胺敏感的GBM细胞                           反映肿瘤的状态和患者获得的治疗收益，以此综合
                系中，丙氨酸、胆碱、肌酸以及磷酸胆碱等代谢物水                           评估肿瘤的进展情况，及时调整治疗方案，有利于
                平上调。这些结果揭示了特定的 GBM 模型具有其                          实现多靶点、多途径、多层次的肿瘤干预。
                对应的代谢特征，此项研究为敏感和耐药的肿瘤表
                                                                  5  代谢组学与胶质母细胞瘤预后
                型鉴别提供相关分子标记物参考。Survivin 一种是
                细胞凋亡抑制蛋白，在恶性脑胶质瘤中发现 Sur⁃                              GBM是神经胶质瘤中恶性程度最高的肿瘤，呈
                vivin 蛋白上调，免疫组织化学结果提示在 GBM 中                      浸润性生长，具有侵袭性，肿瘤组织与周围正常脑
                的定位为强阳性，并且与 GBM 产生耐药性和预后                          组织无明显边界，手术难以全部切除，并且放化疗
                不良有关    ［49］ 。Hvinden 等 ［50］ 研究了 Survivin 蛋白抑     治疗效果有限，患者的预后通常不甚理想。目前认
                制剂 YM155 对原发性 GBM 干细胞代谢组的影响。                      为，GBM 不同亚型的遗传变异会诱导多种代谢表
                结果表明，GBM 干细胞在给予 YM155 治疗后，柠檬                      型，这种代谢异质性解释了不同患者对于目前通用
                酸水平在耐药的肿瘤细胞系中明显上调，而乳酸水                            疗法的敏感性存在差异的原因，同时这也为评价患者
                                                                                                      ［55］
                平则在敏感和耐药的肿瘤细胞中均表现为一致性                             的治疗获益和肿瘤预后状况提供了参考 。此外，
                的下降。因此，通过监测肿瘤细胞内乳酸和柠檬酸                            GBM 中存在神经胶质瘤干细胞（glioma stem cell，
                含量变化反映 GBM 细胞对化疗药物的应答性和耐                          GSC）已得到证实，并与肿瘤的复发息息相关 。代
                                                                                                          ［56］
                药性具有一定的指征意义。最近，Chandra 等                 ［51］ 基   谢组学通过识别和鉴定肿瘤预后相关的分子标记
                于代谢组学研究了贝伐珠单抗诱导的 GBM 肿瘤耐                          物，有助于评估和预测肿瘤的后续发展。
                药微环境的形成机制，发现 GBM 中发生了以糖酵                              Mörén 等 ［57］ 将诊断后存活时间长（≥3 年）的
                解上调和氧化磷酸化抑制为特征的代谢改变，揭                             GBM患者和诊断后不久死亡（≤4个月）的GBM患者
                示了 GBM 在贝伐珠单抗治疗下营造的肿瘤缺血                           的肿瘤组织样本代谢谱进行比较，发现3⁃磷酸甘油
                缺氧微环境中的适应机制，靶向上述生化途径有                             酯、肌醇、核糖醇和果糖等代谢物的水平与存活时
                利于预防肿瘤在接受抗血管生成治疗时耐药性的                             间呈正相关性。Shen 等        ［58］ 对数百名 GBM 患者的血
                产生。                                               浆样本进行代谢组学分析以获取预后相关信息，他
                    肿瘤代谢标志物的鉴定是代谢组学研究的核心                          们在训练集样本中鉴定出与2年无病生存显著相关
                任务，同时也是肿瘤诊治的基础。Palanichamy等                ［52］   的10种血浆代谢物，其中精氨酸、蛋氨酸、犬尿氨酸
                基于液质联用的代谢组学方法，检测了GBM组织和                           在测试集样本中得到了进一步验证，发现前二者水
                正常人星形胶质细胞的代谢产物，鉴定出色氨酸、                            平升高与 2 年总生存率增高相关，而犬尿氨酸的水
                蛋氨酸、犬尿氨酸、5⁃甲基硫代腺苷等4种在GBM细                         平则与生存期呈负相关性。Chinnaiyan等              ［59］ 基于高
                胞中上调的代谢产物，这些差异代谢产物激活了一                            通量的液质联用技术对人神经胶质瘤标本进行全
                系列如 PI3K、Akt、ERK、p38⁃MAPK 等致癌蛋白激                  局的代谢组学分析，从包含大量纯化标准品的代谢
                酶，促进异常的肿瘤增殖信号的传递和相关增殖通                            组学文库中比对到 308 种代谢物，这些代谢物大部
                路的启动。他们发现，相比于正常的星形胶质细                             分涉及脂质、氨基酸、糖类等代谢过程，随机森林分
                胞，GBM 细胞的增殖过程对蛋氨酸更具有依赖性。                          类器（random forest，RF）依据代谢谱将神经胶质瘤
                并且，在 GBM 肿瘤细胞中色氨酸⁃犬尿氨酸代谢途                         进行等级区分，发现高级别GBM具有代谢合成加速
                径异常活跃，加之缺乏犬尿氨酸相关代谢酶类，犬尿                           的特征，具体表现为糖酵解途径代谢物3⁃磷酸甘油
                氨酸在肿瘤细胞内显示出进一步积累。目前已证                             酸酯（3⁃phosphoglycerate，3⁃PG）和磷酸烯醇式丙酮
                实，犬尿氨酸是肿瘤发生免疫逃逸的关键介质                      ［53］ 。  酸（phosphoenolpyruvate，PEP）显著增加；脂质合成
   146   147   148   149   150   151   152   153   154   155   156