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第41卷第2期
               ·308 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年2月


              混杂有部分患儿围产期缺氧所致的不良结局，提示                            剂量，因此 ALDH7A1 的突变类型是决定该病预后
              在该病的诊治以及围产期管理中均有提升空间；且                            的重要内因     ［13-14］ 。
              尽早诊断可以减少抗癫痫药的不必要应用，目前仅                                 尽管目前国际上推行三联疗法，并且随着基因
              1 例需要丙戊酸钠共同控制病情，其余患儿均可被                           诊断的推广，该病的诊治越来越早，甚至在产前诊
              VB6 单药控制病情。基因诊断是 PDE 诊断的金标                        断明确的情况下宫内即开始补充 VB6，但是患儿总
              准，但在现有技术条件下，该方法耗时长且费用高，                           体预后仍然不良，存在运动及语言发育迟缓，我国
              推广有一定难度。ALDH7A1 基因 IVS11+1G>A 突                   发生率更是高达94%，判断原因可能是赖氨酸下游
                                          ［1］
              变是我国患儿的热点突变位点 ，我们认为可以将                            关键产物缺失，导致患儿部分重要的神经系统功能
              ALDH7A1 基因 IVS11+1G>A 作为新生儿无诱因下                   无法行使 。
                                                                        ［15］
              惊厥的热点筛查基因，以期尽可能降低PDE的漏诊                                以上临床现状提示对该病的发病机制尚需要
              和误诊率，提高诊断效率，减少延误诊断及治疗的                            更加深入的研究，以改善预后，或者从基因编辑的
              时间。同时当遇到新生儿期起病的难治性癫痫病                             角度阻断发病。目前研究者应用CRISPR⁃Cas9技术
              例时，可以常规给予VB6的经验性治疗。                               敲除斑马鱼 ALDH7A1 基因，成功建立了 PDE 的第
                  哌啶酸（pipecolic acid，PA）是应用较为广泛的                一个生物模型，将为探索 PDE 发病机制，以及进行
              生物标志物。ALDH7A1基因突变患儿体内PA浓度                         药物筛选等提供良好的研究载体               ［16-17］ 。
              上升，具有较高的诊断特异性和敏感性，尿液PA因                                综上所述，PDE 具有可治性，早期疑诊并行
              其无创性而成为了临床常用的生物标志物。既往                             ALDH7A1基因检测可提高该病的诊断率，目前国际
              研究表明，PDE患儿经治疗后，PA水平可降至正常，                         推荐的三联疗法值得在国内推广。
              因此 PA 不仅能协助疾病诊断，还能协助治疗及评                          ［参考文献］
              估预后。目前PA的检测用于PDE诊治在我国还处
                                                                ［1］ 薛   姣，杨志仙，李      慧，等. 吡哆醇依赖性癫痫的临床
              于起步阶段，国内首先将尿液 PA 用于协助 PDE 诊
                                                                     和遗传学特点及尿液哌啶酸的检测［J］. 中华儿科杂
              治的是北京大学第一医院，他们利用气相/液相色谱⁃
                                                                     志，2016，54（8）：592-596
                                  ［1］
              质谱检测尿液PA浓度 ，后来还发展了利用干血片                           ［2］ 杨    斌，叶小飞. 吡哆醇依赖性癫痫［J］. 儿科药学杂
              和干尿片同时检测α⁃AASA、P6C以及PA等，值得推                            志，2008，14（6）：52-54
              广和借鉴    ［9-10］ 。                                  ［3］ 姜雯雯，王小姗. 儿童失神癫痫的研究进展［J］. 南京医
                  总结国人PDE病例，发现该病治疗仍停留在单                              科大学学报（自然科学版），2019，39（5）：781-785
              纯补充VB6阶段，而三联疗法，即补充VB6，精氨酸，                        ［4］ 薛   姣，杨志仙，王      爽，等. 临床表现不典型的吡哆醇
              限制赖氨酸摄入已经是国际上 PDE 的标准疗法。                               依赖性癫痫一例［J］. 中华儿科杂志，2016，54（11）：
                                                                     861-862
              赖氨酸经过酵母氨酸和甲基哌啶两条路径生成α⁃
                                                                ［5］ OESCH G，MAGA A M，FRIEDMAN S D，et al. Geomet⁃
              AASA、P6C、PA 等，在 PDE 患儿中，α⁃AASA 分解受
                                                                     ric morphometrics reveal altered corpus callosum shape
              到抑制，导致α⁃AASA、P6C、PA 蓄积，直接产生毒性
                                                                     in pyridoxine⁃dependent epilepsy［J］. Neurology，2018，
              作用  ［11］ 。限制赖氨酸的原理是减少α⁃AASA等的累                         91（1）：e78-e86
              积，降低其神经系统毒性作用；而补充精氨酸则能                            ［6］ FRIEDMAN S D，ISHAK G E，POLIACHIK S L，et al.
              发挥竞争作用，减少赖氨酸进入脑组织及肝脏等，                                 Callosal alterations in pyridoxine⁃dependent epilepsy［J］.
              进一步阻断其下游α⁃AASA的毒性作用。该三联疗                               Dev Med Child Neurol，2014，56（11）：1106-1110
              法能够显著降低体液中 PA 浓度，改善患儿的运动                          ［7］ POLIACHIK S L，FRIEDMAN S D，POLIAKOV A V，et
              功能预后，治疗效果优于单纯补充VB6，值得在国内                               al. Corpus callosum diffusion and connectivity features in
              推广  ［12］ 。还有研究报道了补充亚叶酸的有效性，但                           high functioning subjects with pyridoxine⁃dependent epi⁃
                                                                     lepsy［J］. Pediatr Neurol，2016，54：43-48
                      ［12］
              机制不明 。
                                                                ［8］ VAN KARNEBEEK C D，TIEBOUT S A，NIERMEIJER
                  国外研究显示，PDE 患儿的认知和行为预后与
                                                                     J，et al. Pyridoxine ⁃ dependent epilepsy：an expanding
              多种因素相关，包括起病时间，延迟诊治时间，控制
                                                                     clinical spectrum［J］. Pediatr Neurol，2016，59：6-12
              病情所需的VB6剂量，ALDH7A1突变类型以及中枢                        ［9］ XUE J，WANG J，GONG P，et al. Simultaneous quantifica⁃
              神经系统结构的异常等。其中基因突变类型决定                                  tion of alpha⁃aminoadipic semialdehyde，piperideine⁃6⁃
              了酶的残留活性，起病的早晚以及治疗所需的 VB6                               carboxylate，pipecolic acid and alpha⁃aminoadipic acid in
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