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第41卷第2期 郭雪江. 人类精子体外发生的研究展望［J］.
2021年2月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（02）：157-159，180 ·159 ·

子分别通过圆形精子细胞注射（round spermatid in⁃ 的能力，系统评价体外分化精子的功能。
［7］
jection，ROSI）和 ICSI 成功产生了可存活的后代 。 体外精子发生在面临挑战的同时，也是一个充
随后，在2012年，Sato等利用这项技术，将c⁃Kit配体 满机遇的新领域。一方面，由于模式动物并不能完
（c⁃kit ligand，KitL）基因缺陷的不育小鼠睾丸组织进 全模拟人类精子发生过程，人类体外精子发生的研
行体外培养，并且加入外源性的重组 KITL 蛋白，最 究将会进一步阐明人类生殖生物学的相关机制及
终得到了可育精子，这项研究为遗传性精子发生缺 环境因子和药物对生育力的影响。另一方面，人类
陷患者开辟了新的治疗策略。并进一步使用成年 男性青春期前，尚无精子的产生。青春期前儿童肿
小鼠睾丸组织进行培养，实验结果显示成熟成年小 瘤的放疗和化疗会导致部分患者生育力的丧失。
鼠睾丸组织的培养是有效的，可以从精原细胞诱导 如果这部分青少年的睾丸组织可以被保存，并得以
［8］
精子发生直到有效的单倍体细胞形成 。 用于未来的体外精子发生培养，将对于这部分患者
然而，尽管经过一个世纪的努力，人睾丸器官 的不孕不育治疗提供巨大的帮助。此外，40%~50%
［4］
发生的体外研究依然非常局限。直到2020年，本实 NOA 患者经睾丸活检无“单倍体”精子 ，其中约
验室课题组以及中科院动物研究所课题组实现了 20%患者为唯支持细胞综合征（sertoli cell only syn⁃
［9］
人类睾丸器官的体外精子发生体系构建 。这一人 drome，SCOS）或仅存在精原干细胞或部分精母细胞
［4］
类睾丸类器官培养体系采用流产胎儿的生殖嵴，在 等生精阶段早期的生殖细胞 ，体外精子发生将有
体外成功建立了包含生精上皮和各级生殖细胞的 助于上述患者产生遗传学父子关系的子代。可以
想像，不远的将来，在相关技术的支持和法规的监
培养体系，通过添加骨形成蛋白（bone morphogenet⁃
ic protein，BMP）、干细胞因子（stem cell factor，SCF）、 管下，科学家和医生可以直接通过微创手术获得不
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF） 育患者的睾丸组织样本或者通过生育力保存的青
等细胞因子，最终获得了功能性精子。值得注意的 春期前睾丸组织，通过体外培养方法获得单倍体精
子，解决男性不育的难题。
是，上述 3 种因子都通过受体酪氨酸激酶（receptor
tyrosine kinase，RTK）通路发挥功能，提示激酶磷酸 ［参考文献］
化通路在体外精子发生中的重要作用 ［10-11］ 。体外培
［1］ EDMUND K，RANJITH R，DAMAYANTHI D，et al. An
养的单倍体精子细胞经历了减数分裂重组，达到了
update on male infertility：factors，mechanisms，and inter⁃
体外生殖细胞培养的金标准 ［12］ ，这些精子细胞能够 ventions［J］. Andrologia，2020，e13741，doi：10.1111/
使人类卵母细胞受精并支持随后的囊胚（blastocyst） and.13741
形成。 ［2］ KRAUSZ C，RIERA⁃ESCAMILLA A. Genetics of male
infertility［J］. Nat Rev Urol，2018，15（6）：369-384
3 挑战与展望 ［3］ CERVAN⁃MARTIN M，CASTILLA J A，PALOMINO⁃MO⁃

经过一个世纪的发展，体外精子发生已经取得 RALES R J，et al. Genetic landscape of nonobstructive
azoospermia and new perspectives for the clinic［J］. J
了一定的进展。目前这一领域进入了一个挑战与
Clin Med，2020，9（2）：300
机遇并存的时代。体外精子发生主要基于体外干
［4］ CAROPPO E，COLPI E M，GAZZANOET G，et al. Testic⁃
细胞培养分化精子细胞或体外性腺组织培养诱导 ular histology may predict the successful sperm retrieval
精子发生两种体系，无论采用何种方法，都需要获 in patients with non⁃obstructive azoospermia undergoing
得生殖细胞，生殖细胞经历有丝分裂增殖、启动并 conventional TESE：a diagnostic accuracy study［J］. J As⁃
完成减数分裂形成单倍体精子细胞。其中体外减 sist Reprod Genet，2017，34（1）：149-154
数分裂产生单倍体精子细胞的过程最为关键，所以 ［5］ ANDERSON R A，MITCHELL R T，KELSEY T W，et al.
Handel 等在 2014 年提出了体外减数分裂的一系列 Cancer treatment and gonadal function：experimental and
established strategies for fertility preservation in children
金标准，包括对减数分裂的同源染色体联会配对、
and young adults［J］. Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3
同源重组的观察，染色体与 DNA 的含量和结构分
（7）：556-567
析，以及单倍体细胞的功能评价 ［12］ 。对于体外培养
［6］ SASAKI K，YOKOBAYASHI S，NAKAMURA T，et al.
获得的精子，可以通过分析染色体倍体和基因组完
Robust in vitro induction of human germ cell fate from
整性、表观遗传如印记基因甲基化模式建立、顶体 pluripotent stem cells［J］. Cell Stem Cell，2015，17（2）：
等精子特有结构的形成，并评价精子支持胚胎发育 （下转第180页）