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第41卷第7期
               ·1090 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年7月


              共纳入患者 403 例，主要终点为 PFS 和 OS。最终结                    LA⁃4 抑制剂的治疗中，且独立于 PD⁃L1 表达，但目
              果显示，对比安慰剂组，Atezolizumab 联合化疗显著                    前的数据仍局限于小样本量，仍需更多的试验证明
              延长PFS（中位PFS 5.2个月 vs. 4.3个月）和OS（中位                其疗效预测的准确性          ［44，47］ 。
              OS 12.3个月 vs. 10.3个月），安全性与单纯化疗无显
                                                                5  总 结
              著差异，这是近二十年来首个显著改善患者生存率
              的治疗方案，Atezolizumab 联合卡铂+依托泊苷有望                         近年来 PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂在肺癌的临床应用
              成为一线治疗广泛期 SCLC 的新标准              ［75］ 。2019 年 3   中不断取得突破性的进展，改变了肺癌治疗的传统
              月18日，FDA批准Atezolizumab联合卡铂+依托泊苷                   模式，成为肺癌综合治疗的新支柱。但在PD⁃1/PD⁃

              用于广泛期SCLC的一线治疗。Ⅲ期临床研究CAS⁃                         L1抑制剂为肺癌患者带来生存希望的同时，也面临
              PIAN 也对 Durvalumab联合铂⁃依托泊苷一线治疗广                   着许多新的挑战：①可靠的疗效预测标志物。目前
              泛期SCLC的OS进行了评估，结果显示对比单纯化疗                         可使用的疗效预测标志物十分有限，且单个标志物
              组，Durvalumab 联合化疗组有显著的 OS 改善，中位                   仍有各自的局限性，急需一个统一标准来选择出合

              OS 为 13.0 个月 vs. 10.3 个月，12 个月 OS 率为 53.7%        适的目标人群以避免不必要的经济负担，这对于免
              vs. 39.8%，18个月OS率为33.9% vs. 24.7%，所有疗效            疫治疗的成功至关重要。②最佳的用药时机。目
              终点包括PFS、ORR中均观察到临床获益，且安全性                         前早期应用PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的研究已初见成果，
                  ［76］
              可靠 。免疫治疗联合化疗用于一线治疗SCLC获得                          但仍需更多的研究数据来验证其能否带来长期获
              成功，为晚期SCLC的治疗提供了更多选择。                             益。③如何选择最佳的联合方案、药物剂量和给药
                                                                顺序以获得最大的治疗效果和最小的不良反应。
              4  疗效预测标志物
                                                                因此，PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的临床应用价值已被多项
                                                                临床实验肯定，但仍需进一步的探索以拓宽其适应
                  尽管 PD⁃1/PD⁃L1 免疫检查点抑制剂在 NSCLC
              和 SCLC 的治疗中表现出了良好抗肿瘤活性，但仅                         证，为肺癌患者带来更大获益。
              有小部分患者对免疫治疗有反应，目前仍缺乏有效                            ［参考文献］
              的生物标志物来确定可受益的目标人群，这成为免
                                                                ［1］ MATTIUZZI C，LIPPI G. Current cancer epidemiology［J］.
              疫治疗面临的一项重要挑战。大量关于 PD⁃1/PD⁃
                                                                     J Epidemiol Glob Health，2019，9（4）：217-222
              L1抑制剂疗效预测标志物的研究正在进行中，多项                           ［2］ MILLER K D，SIEGEL R L，LIN C C，et al. Cancer treat⁃
              研究结果显示出以下有希望的疗效预测标志物：PD                                ment and survivorship statistics，2016［J］. CA Cancer J
              ⁃ L1 表 达 ［14，24］ 、TMB ［44，77］ 、DNA 错 配 修 复 缺 陷         Clin，2016，66（4）：271-289
                                                 ［78］
             （dMMR）、高度微卫星不稳定性（MSI⁃H） 、肿瘤新生                      ［3］ ISHIDA Y，AGATA Y，SHIBAHARA K，et al. Induced ex⁃
              抗原负荷（TNB） 、预先存在的CD8 T细胞浸润 、                            pression of PD⁃1，a novel member of the immunoglobulin
                            ［79］
                                                         ［80］
                                              +
              外周血细胞分析       ［18-19］ 、驱动基因突变   ［81⁃82］ 等，其中PD         gene superfamily，upon programmed cell death［J］. EM⁃
                                                                     BO J，1992，11（11）：3887-3895
              ⁃L1表达已被批准作为NSCLC选择PD⁃1/PD⁃L1抑制
                                                                ［4］ BARBER D L，WHERRY E J，MASOPUST D，et al. Re⁃
              剂治疗的生物标志物，也是目前评估抗PD⁃1/PD⁃L1
                                                                     storing function in exhausted CD8 T cells during chronic
              单药治疗获益的最佳标志物              ［83］ 。最近有研究进一                viral infection［J］. Nature，2006，439（777）：682-687
              步指出，PD⁃L1表达具有时空异质性，不同组织学部                         ［5］ YEARLEY J，GIBSON C，YU N，et al. PD⁃L2 expression
              位 PD⁃L1 表达水平不同，淋巴结活检组织中的 PD⁃                           in human tumors：relevance to anti⁃PD⁃1 therapy in can⁃
              L1表达用于疗效预测可能并不可靠，并强烈建议使                                cer［J］. Clin Cancer Res，2017，23（12）：3158-3167
              用新的活检组织进行PD⁃L1检测             ［84］ 。dMMR会导致        ［6］ FREEMAN G J，LONG A J，IWAI Y，et al. Engagement of
              MSI⁃H，二者具有高度相关性，Pembrolizumab 已获                       the PD⁃1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family
                                                                     member leads to negative regulation of lymphocyte activa⁃
              FDA 批准用于具有 dMMR 或 MSI⁃H 的实体瘤患者，
                                                                     tion［J］. J Exp Med，2000，192（7）：1027-1034
              这是首个依据生物标志物而非肿瘤类型批准的泛
                                                                ［7］ SHARPE A H，PAUKEN K E. The diverse functions of
              肿瘤适应证      ［85］ 。目前研究发现，dMMR 和 MSI⁃H 在                 the PD1 inhibitory pathway［J］. Nat Rev Immunol，2018，
              肺癌中的发生率较低，可能难以发挥实际预测价
                                                                     18（3）：153-167
              值 ［86-87］ 。此外，TMB也表现出作为疗效预测标志物                    ［8］ DAVID P，MEGGER D A，KAISER T，et al. The PD⁃1/PD

              的巨大潜力，尤其是在 PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂联合 CT⁃                        ⁃L1 pathway affects the expansion and function of cytotox⁃
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