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第41卷第7期          王梦玮，徐天蔚，王朝霞，等. PD⁃1/PD⁃L1免疫检查点抑制剂在肺癌临床研究中的进展［J］.
                  2021年7月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（07）：1084-1094                      ·1089 ·


                TKI 联合使用。目前，相关的临床研究仍处于早期                          5 年生存率也只有 10％        ［20］ 。尽管 SCLC 对放化疗敏
                阶段，需要进一步的研究来探索这种联合疗法的最                            感，初始治疗反应较好，但疾病复发率高，二线治疗
                佳给药剂量、给药顺序及药物组合方式，以解决安                            药物拓扑替康有效率仅有15%~20%，患者的生存改
                全性问题和提高疗效。                                        善甚微   ［21］ 。近年来，免疫治疗特别是免疫检查点抑
                3.2  局部晚期NSCLC治疗                                  制剂出现，给SCLC患者带来了新的希望。
                    局部晚期NSCLC指不可切除的Ⅲ期NSCLC，可                          复发性 SCLC 可选择的治疗药物少且有效率
                能表现为不同的原发灶和淋巴结状态（单灶或多                             低，导致治疗更加困难            ［21］ 。一项Ⅰb 期临床研究
                灶，淋巴结是否受累等），治疗策略的管理也较为复                           KEYNOTE ⁃ 028 探 索 了 Pembrolizumab 在 广 泛 期
                杂 ［20］ 。既往标准治疗方式一般为含铂化疗或同步                        SCLC 中的潜在治疗作用，结果显示 Pembrolizumab

                放化疗，但该部分患者的 5 年生存率也仅有 15%~                        在经过标准治疗的 PD⁃L1 阳性 SCLC 患者中显示出
                   ［65］                                                                 ［70］
                30%   。Ⅲ期临床研究PACIFIC对比了Durvalumab                 抗肿瘤活性（ORR 33%） 。Ⅱ期临床研究 KEY⁃
                与安慰剂用于巩固治疗同步放化疗后无疾病进展                             NOTE⁃158 进一步评估了 Pembrolizumab 作为晚期
                的局部晚期NSCLC 的疗效，主要研究终点为PFS和                        SCLC 二或三线治疗的疗效。该研究入组了标准治
                OS。既往中期分析结果显示，与安慰剂组相比，                            疗后进展或不耐受的晚期SCLC患者共107例，给予
                Durvalumab 组中位 PFS（17.2 个月 vs. 5.6 个月）及中          每 3 周 Pembrolizumab 200 mg 静脉注射治疗。2018
                位死亡或远处转移时间（28.3 个月 vs. 16.2 个月）均                  年 ASCO 会议公布的中期数据显示中位 OS 8.7 个
                显著延长，降低新发病灶率（33.8% vs. 22.5%）                。    月，其中 PD⁃L1 阳性者 14.9 个月，中位 PFS 2 个月，
                                                         ［66-67］
                截至2019年1月31日，3年OS数据中Durvalumab组                   ORR 为 18.7%，并预计 73%的患者反应持续时间可
                和安慰剂组第 12、24 和 36 个月 OS 率分别为 83.1%                超过 1 年。该研究表明在晚期 SCLC 中，Pembroli⁃
                vs. 74.6%、66.3% vs. 55.3%、57.0% vs. 43.5%，这些结     zumab具有较好的抗肿瘤作用            ［71］ 。基于上述两项临
                果表明在同步放化疗后给予Durvalumab治疗可以使                       床研究结果，2019 年 6 月 17 日，FDA 批准 Pembroli⁃
                患者生存期显著延长 。因该研究方案疗效显著，                            zumab用于铂类化疗中或铂类化疗后病情进展的晚
                                  ［68］
                2018年初Durvalumab获批该适应证，Ⅲ期不可切除                     期 SCLC 患者。另一项临床研究 CheckMate⁃032 探
                的 NSCLC 同步放化疗后无疾病进展使用 Durvalum⁃                   索了Nivolumab单药或Nivolumab联合Ipilimumab双
                ab巩固治疗成为新的标准治疗方案。                                 免疫疗法在复发性SCLC中的疗效和安全性。结果
                    在 Durvalumab 用于巩固治疗局部晚期 NSCLC                 显示 Nivolumab 单药作为复发性 SCLC 三线治疗的
                取得显著获益的背景下，一项Ⅱ期研究对 Atezoli⁃                       中位随访时间为 28.3 个月，ORR 11.9％，平均持续
                zumab联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的可行                        反应时间（duration of response，DOR）为 17.9 个月。
                性进行了探索分析。研究分为两个阶段，第一阶段                            而联合治疗的疗效优于单药治疗，但3~4级AE比例
               （n=10）常规同步放化疗后使用巩固化疗+Atezoli⁃                      更高（37%）。该研究证实 Nivolumab 单药和 Niv⁃
                zumab 治疗，而后 Atezolizumab 单药巩固治疗 1 年，              olumab+Ipilimumab 联合治疗在复发性SCLC患者中
                第二阶段（n=30）同步放化疗+Atezolizumab 治疗后                  有较好的抗肿瘤活性，治疗反应持久，这可能转化
                使用巩固化疗+Atezolizumab 治疗，而后 Atezolizum⁃             为长期的生存获益         ［72-73］ 。基于此项研究，2018 年 8
                ab 单药巩固治疗 1 年，主要观察治疗安全性。最新                        月16日Nivolumab单药治疗获FDA批准用于治疗复
                安全性结果显示，与第一阶段相比，第二阶段的毒                            发性 SCLC 患者的三线治疗。此外，另一种双免疫

                性反应未显著增加，第一阶段和第二阶段中Atezoli⁃                       治疗方案 Durvalumab+Tremelimumab 在晚期 SCLC
                zumab 相关的严重不良事件发生率分别为 30%和                        的临床研究中也显示出初步疗效，安全可耐受，但
                20%，该结果表明Atezolizumab联合同步放化疗后使                    研究结果具有一定的局限性，仍需与既往二线化疗
                                                                              ［74］
                用Atezolizumab 联合化疗巩固治疗局部晚期NSCLC                   方案进行对比 。
                                      ［69］
                患者的方案是安全可行的 。                                         免疫治疗在 SCLC 的二、三线治疗中取得成功
                3.3  SCLC治疗                                       的同时，在晚期 SCLC 的一线治疗中也取得了突破
                    与 NSCLC 相比，SCLC 具有早发转移、生存期                    性进展。IMpower133研究评估了Atezolizumab 联合
                短等特点，多数 SCLC 患者（70%）被诊断时即为广                       常规一线化疗（卡铂+依托泊苷）对初治的广泛期
                泛期  ［21］ ，总体5年生存率仅有7％ ，局限期SCLC的                   SCLC患者的疗效和安全性。该研究2016—2017年
                                             ［2］
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