Page 158 - 南京医科大学学报自然科学版

第41卷第7期
·1088 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年7月

获益更显著 ［45-46］ 。上述研究肯定了Nivolumab+Ipili⁃ PD⁃L1阳性患者的反应率、疾病进展时间及OS均高
mumab 在晚期 NSCLC 一线治疗中的作用，并提示 于 PD⁃L1 阴性患者，这表明对于具有 EGFR 突变的
TMB可用于疗效预测，具备作为生物标志物的潜力。 EGFR⁃TKI 耐药 NSCLC 患者，抗 PD⁃1/PD⁃L1 免疫治
Durvalumab 是一种选择性、高亲和力的抗 PD⁃ 疗可能是一种可选择的疗法，并为PD⁃1/PD⁃L1抑制
L1人源化IgG1单克隆抗体。一项随机、开放标签的 剂联合EGFR⁃TKI靶向治疗提供了依据。
Ⅲ期临床研究 MYSTIC，比较了一线使用 Durvalum⁃ 然而，一项涉及 5 项大型临床试验（KEYNOTE⁃
ab 联合或不联合 Tremelimumab（CTLA⁃4 抑制剂）与 010、CheckMate ⁃ 017、CheckMate ⁃ 057、POPLAR 和
铂类双药化疗治疗晚期 NSCLC 患者的疗效和安全 OAK）的Meta分析结果显示，在经治的（包括EGFR⁃
性。研究结果显示Durvalumab联合Tremelimumab一 TKI 治疗或化疗）EGFR 突变 NSCLC 患者中，与多西
［47］
线治疗对比双药化疗无疗效优势 ，但2019年世界 他赛相比，二线使用PD⁃1/PD⁃L1抑制剂单药治疗未
肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC） 观 察 到 OS 获 益（HR=1.11，95% CI：0.80~1.53，P=
［60］
公布的临床报告结局表明，在主要分析人群中（PD⁃ 0.54） 。免疫单药治疗在 EGFR 突变患者中作用
L1≥25%），该双免疫联合方案可持续减少患者的症 减弱的潜在生物学机制仍待阐明。
状负担，较化疗患者在多种症状、功能维度以及整体 近年来，几项早期临床研究对PD⁃1/PD⁃L1抑制
［48］
健康/生命质量均具有明显改善 。 剂联合EGFR⁃TKI靶向治疗的临床疗效和安全性进
3.1.2.3 PD⁃1/PD⁃L1抑制剂联合抗血管靶向治疗 行了初步评估。一项Ⅰ期临床研究 ［61］ 评估了 Niv⁃
贝伐单抗作为抗血管生成的靶向药物，通过与 olumab 联合厄洛替尼在晚期 EGFR 突变 NSCLC 患
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth fac⁃ 者中的疗效和安全性，研究共纳入 20例经TKI治疗
tor，VEGF）结合发挥抑制血管生成及提高抗肿瘤免 进展的患者和 1 例 TKI 初治患者。结果显示总体
疫反应等作用 ［49］ ，贝伐单抗联合化疗已被FDA批准 ORR 为 19%，反应持续时间延长至 60 个月以上。
用于治疗晚期非鳞状 NSCLC 的一线治疗 ［50-51］ ，近来 24%的患者发生 3 级 AE。在一项使用 Atezolizumab
有研究发现贝伐单抗可增强免疫检查点抑制剂的 联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC TKI初治患者
疗效 ［49，52］ 。一项开放标签的随机Ⅲ期研究 IMpow⁃ 的Ⅰb期临床研究中，ORR为75%，中位反应持续时
er150 评估了 Atezolizumab+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 间为9.7个月，其中39%的患者出现3~4级AE，但无
四药联合一线治疗未经过化疗的转移性 NSCLC 患 间质性肺炎的报道 ［62］ 。另一项Ⅰ期临床研究对两
者的临床疗效。结果显示，在不同亚组患者中，包 种 Durvalumab+吉非替尼联合治疗方案在 EGFR 突
括伴有肝转移和 EGFR/ALK 突变阳性的患者，与贝 变 NSCLC TKI 初治患者中的疗效进行了评估 ［63］ 。
伐单抗联合化疗相比，在贝伐单抗联合化疗中加入 其中，10 例患者接受了 Durvalumab+吉非替尼联合
Atezolizumab 均可观察到显著而持久的临床获益， 治疗，另外10例患者接受了4周的吉非替尼单药治
且安全性可控 ［53-54］ 。该研究结果表明，Atezolizum⁃ 疗，随后联合使用 Durvalumab+吉非替尼治疗。研
ab+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇将成为转移性非鳞状 究结果显示，第 1 组和第 2 组患者的 ORR 分别为
NSCLC，尤其是肝转移和 EGFR/ALK 阳性患者的一 77.8％和80.0％，在第2组患者中，有4例患者因3~4
种重要的新标准治疗方案。 级 AE 终止治疗。Ⅰb 期 TATTON 研究 ［64］ 评估了
3.1.2.4 PD⁃1/PD⁃L1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂 Durvalumab联合奥西替尼在EGFR突变NSCLC患者
（TKI）靶向治疗 中的安全性。研究共纳入 34 例患者，分为 EGFR⁃
目前，TKI 靶向治疗已被证明可显著改善存在 TKI经治组（n=23，A组）和 EGFR⁃TKI初治组（n=11，
EGFR/ALK 驱动基因突变的晚期 NSCLC 患者的临 B组）。结果显示，38%（13/34）的患者出现间质性肺
床结局，ORR及PFS均较化疗显著提高，且耐受性良 病（A 组 26％，B 组 64％），其中 15%（5/34）为 3~4 级
好，成为该部分患者新的标准一线治疗方案 ［55-56］ 。但 间质性肺病，59%的患者因治疗相关不良反应而终
是，多数使用 EGFR⁃TKI 治疗的患者会不可避免地 止治疗。由于间质性肺病发病率显著增加，针对联
产生耐药，其后续治疗的选择以及耐药性问题亟待 合使用 Durvalumab 和奥西替尼治疗 NSCLC 的临床
进一步解决。多项临床前研究显示，PD⁃1/PD⁃L1在 试验已经停止。尽管免疫治疗联合靶向治疗在
EGFR突变细胞系中表达上调 ［57-59］ ，其中一项回顾性 NSCLC中显示出了一定的疗效，但鉴于明显增加的
研究 ［59］ 报道了在 EGFR⁃TKI 治疗的 NSCLC 患者中， 毒性反应，尚不建议将PD⁃1/PD⁃L1抑制剂与EGFR⁃