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第41卷第7期          王梦玮，徐天蔚，王朝霞，等. PD⁃1/PD⁃L1免疫检查点抑制剂在肺癌临床研究中的进展［J］.
                  2021年7月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（07）：1084-1094                      ·1087 ·


                在晚期 NSCLC 的治疗中的疗效和安全性已经得到                         显示联合方案在鳞癌中亦有显著优势，且与 PD⁃L1
                                                                              ［39］
                认可，并通过 FDA 批准应用到临床一二线治疗中。                         表达水平无关 。
                依据目前的研究数据，PD⁃L1 高表达的人群接受免                             此外，两项Ⅲ期临床研究IMpower130和IMpow⁃
                疫单药治疗的生存获益可能更佳。                                   er131分别评估了Atezolizumab用于一线治疗无EG⁃
                3.1.2 联合治疗                                        FR/ALK突变晚期非鳞状NSCLC和晚期鳞状NSCLC
                3.1.2.1 PD⁃1/PD⁃L1抑制剂联合化疗                         的疗效。入组人群被随机分配接受 Atezolizumab+
                    有证据表明，化疗除了具有细胞毒性作用外，                          卡铂+纳米紫杉醇或卡铂+纳米紫杉醇，中位随访结
                还可介导免疫反应，包括减少免疫抑制性细胞的数                            果显示，在晚期非鳞状NSCLC中，Atezolizumab 联合
                量和活性，增强抗原提呈，以及增强T细胞杀伤作用                           含铂化疗相比单纯化疗有明显的 PFS（7.0 个月 vs.
                等 ［34］ ，此外，还有研究证明化疗可诱导肿瘤细胞上                       5.5个月）和OS（18.6个月vs. 13.9个月）改善，该数据
                PD⁃L1的表达   ［35］ ，因此，将PD⁃1/PD⁃L1抑制剂与化疗             支持 Atezolizumab 联合含铂化疗作为晚期非鳞状
                联合可能具有协同抗肿瘤作用。一项随机多队列                             NSCLC 的一线治疗      ［40］ 。而在晚期鳞状 NSCLC 中仅
                临床研究 KEYNOTE⁃021 的第二阶段 G 队列结果显                    PFS（6.3 个月 vs. 5.6 个月）获益，其中 PD⁃L1 高表达

                示，与单独使用卡铂+培美曲塞化疗相比，加用Pem⁃                         亚组获益更明显。虽然总体OS无统计学差异，但亚
                brolizumab可显著提高患者ORR（55% vs. 29%）和延               组分析显示PD⁃L1高表达人群可能OS获益（23.6个
                                                                                ［41］
                长PFS（13.0个月vs. 8.9个月），表明联合疗法可能是                   月vs. 14.1个月） 。
                一种有效的治疗选择          ［36］ 。在此研究基础上，两项Ⅲ                  综上，Pembrolizumab联合化疗在晚期NSCLC的
                期 临 床 研 究 KEYNOTE ⁃ 189 和 KEYNOTE ⁃ 407 对         一线治疗中表现出显著的生存获益，且不受 PD⁃L1
                Pembrolizumab 联合标准化疗一线治疗晚期 NSCLC                  表达水平的限制，成为新的标准治疗选择。Atezoli⁃
                的疗效进行了进一步的评估。KEYNOTE⁃189 研究                       zumab联合化疗在晚期非鳞状NSCLC及PD⁃L1高表
                共纳入 616 例无 EGFR/ALK 突变的转移性非鳞状                     达的鳞状NSCLC中具有较好的疗效。
                NSCLC 初治患者，随机分配予Pembrolizumab+卡铂/                 3.1.2.2  PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂联合 CTLA⁃4 抑制剂双
                顺铂+培美曲塞或安慰剂+卡铂/顺铂+培美曲塞，随                          免疫治疗
                后 Pembrolizumab 或安慰剂维持治疗。中期随访结                        PD⁃1/PD⁃L1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关
                果显示，Pembrolizumab联合治疗组较安慰剂组显著                     抗原⁃4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA⁃4）抑
                改 善 PFS（8.8 个 月 vs. 4.9 个 月），OS（69.2% vs.         制剂是目前应用最广泛的免疫检查点抑制剂，二者
                49.4%），且 安 全 性 可 控（3~4 级 AE：67.2% vs.             通过不同的机制作用于免疫调节的不同阶段，联合
                65.8%）。该研究还在对PD⁃L1表达与疗效是否关联                       使用可能产生协同效应           ［42］ ，并在关于黑色素瘤的临
                的探索中发现，无论患者PD⁃L1表达如何，Pembroli⁃                    床研究中得到了验证          ［43］ 。CheckMate⁃227 是一项关
                zumab联合化疗均有获益         ［37］ 。2019年更新的长期随           于双免疫检查点抑制剂联合治疗晚期 NSCLC 的Ⅲ
                访数据显示，Pembrolizumab联合化疗组有持续显著                     期临床研究，旨在评估Nivolumab+Ipilimumab（CTLA
                的生存获益（45.5% vs. 29.9%），进入二线治疗的PFS                 ⁃ 4 抑 制 剂）一 线 治 疗 晚 期 无 EGFR/ALK 突 变 的
               （PFS2）仍有明显改善（38.4% vs. 13.8%），证实该治                 NSCLC患者的疗效及安全性，并探究了肿瘤突变负
                疗方案可在很大程度上改善转移性非鳞状 NSCLC                          荷（tumor mutation burden，TMB）的生物标志物效
                患者的结局     ［38］ 。根据该研究结果，美国国立综合癌                   用。结果显示与化疗相比，在高TMB（≥10 mut/Mb）

                症 网 络（National Comprehensive Cancer Network ,     的患者中，无论 PD⁃L1 表达水平如何，Nivolumab+
                NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for               Ipilimumab可显著延长PFS（中位PFS 7.2个月vs. 5.4
                Medical Oncology，ESMO）和癌症免疫治疗学会（So⁃               个月）；在 PD⁃L1表达≥1％的患者中，可延长OS（中
                ciety for Immunotheapy of Carcer，SITC）指 南 推 荐     位 OS 23.0 个月 vs. 16.4 个月），总体安全性可控          ［44］ 。
                Pembrolizumab 联合含铂化疗作为无 EGFR/ALK 突                另一项Ⅲb 期临床研究 CheckMate⁃817 的初步结果
                变的非鳞状 NSCLC 的首选一线治疗。随机、双盲、                        显示，固定剂量 Nivolumab+小剂量 Ipilimumab 一线
                Ⅲ期研究 KEYNOTE⁃407 对比了 Pembrolizumab+卡              治疗晚期 NSCLC 的安全性与 CheckMate⁃227 一致，
                铂+紫杉醇/纳米紫杉醇和安慰剂+卡铂+紫杉醇/纳                          总体患者中位PFS为5.8个月，1年持续缓解率69%，
                米紫杉醇在转移性鳞状NSCLC患者中的疗效，结果                          队列 A1 中 TMB≥10 mut/Mb 和 PD⁃L1≥50％的患者
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