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第41卷第7期          王梦玮，徐天蔚，王朝霞，等. PD⁃1/PD⁃L1免疫检查点抑制剂在肺癌临床研究中的进展［J］.
                  2021年7月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（07）：1084-1094                      ·1085 ·


                在肺癌治疗中不断取得突破性进展，从一、二线治                            表达  ［11-12］ 。在肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞（tu⁃
                疗到巩固治疗，免疫治疗在肺癌个体化精准治疗中                            mor infiltrating lymphocyte，TIL）受到肿瘤抗原的持
                表现出巨大潜力。本篇综述将介绍PD⁃1/PD⁃L1抑制                       续刺激，呈现 PD⁃1 持续性高表达，并释放炎症信号
                剂的生物学机制，并对其在肺癌临床研究中的进展进                           上调肿瘤细胞表面的PD⁃L1表达，持续激活PD⁃1/PD⁃
                行梳理和总结，旨在为肺癌免疫治疗的临床应用提供                           L1 通路，从而诱导 T 细胞功能耗竭或无反应状态，
                依据。                                               促进适应性抗性，发生免疫逃逸              ［13-15］ 。另外，Noguchi
                                                                  等 ［14］ 研究还发现，虽然肿瘤细胞上的PD⁃L1是促进
                1  PD⁃1/PD⁃L1的生物学作用
                                                                  肿瘤逃逸的关键，但其表达具有干扰素γ依赖性和
                    PD⁃1是一种由288个氨基酸组成的与细胞凋亡                       瞬时性，而宿主细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（tu⁃
                                     ［3］
                相关的抑制性蛋白受体 ，其广泛表达于活化的 T                           mor⁃associated macrophage，TAM）是维持PD⁃L1表达
                细胞（包括CD4 T细胞、CD8 T细胞）、调节性T细胞                      的主要来源，延长了肿瘤微环境中的免疫抑制状态。
                             +
                                         +
               （regulatory cell，Treg）、B 细胞、树突状细胞（dendritic        TIL中PD⁃1高表达、肿瘤细胞或宿主细胞中PD⁃L1表
                cell，DC）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK 细          达上调的发现为阻断该途径以增强抗肿瘤免疫应
                胞）、单核细胞等细胞表面 ，在各种生理反应参与                           答提供了理论依据，PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂应运而生。
                                       ［4］
                调节效应T细胞功能。PD⁃1配体包括PD⁃L1和PD⁃                       多种临床前癌症模型           ［16-17］ 已证实阻断 PD⁃1/PD⁃L1
                L2，PD⁃L2主要在单核细胞、DC上表达，但在稳定状                       通路可改善效应 T 细胞功能，重新激活抗肿瘤免疫
                                                       ［5］
                态下表达通常较低，目前调节机制尚不明确 。PD⁃                          监视，并在多种癌症的临床研究中显示出有希望的
                L1表达更为广泛，在多种不同的细胞类型中均有表                           结果  ［18-19］ 。
                达，包括免疫细胞（T细胞、B细胞、DC、巨噬细胞）和
                                                                  3  PD⁃1/PD⁃L1抑制剂治疗肺癌的临床研究进展
                非免疫的健康组织细胞（上皮细胞、内皮细胞、胰岛
                                                   ［6］
                细胞等），并在炎症刺激诱导下表达上调 。                                  PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂分为 PD⁃1 抑制剂和 PD⁃L1
                    在生理条件下，PD⁃1 与 PD⁃L1 结合后，通过抑                   抑制剂，已上市的 PD⁃1 抑制剂包括 Pembrolizumab、
                制 T 细胞增殖或诱导 T 细胞凋亡来调节效应 T 细胞                      Nivolumab，PD ⁃ L1 抑 制 剂 包 括 Atezolizumab、Dur⁃
                的数量，还可抑制原始 T 细胞向多功能细胞毒性 T                         valumab和Avelumab。目前已经开展了多项关于PD
                细胞分化，从而负性调节免疫反应。这一调节作用                            ⁃1/PD⁃L1 抑制剂治疗肺癌的临床研究，部分 PD⁃1/
                在维持宿主免疫稳态，避免急慢性感染中过度免疫                            PD⁃L1 抑制剂已经美国食品药品监督管理局（Food
                反应导致的组织损伤，以及调节自身耐受（即预防                            and Drug Administration，FDA）批准用于目标人群的
                自身免疫）中起重要作用。因此，PD⁃1/PD⁃L1 通路                      一线、二线治疗或巩固治疗。
                被定位为次级淋巴器官和非淋巴组织中免疫细胞                             3.1  晚期NSCLC治疗
                功能的关键调节剂        ［7-9］ 。                               由于疾病早期多无明显症状，多数NSCLC患者
                                                                  被诊断时即为晚期，约占新诊断NSCLC的40%，5年
                2  肿瘤免疫逃逸及PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的作用机制
                                                                  生存率约为13%。过去10年内，晚期NSCLC的标准
                    Dong 等 ［10］ 研究发现 PD⁃L1 在多种肿瘤细胞或               治疗方案包括姑息性放化疗、化疗联合靶向治疗
                抗原提呈细胞表面表达上调，包括黑色素瘤、肺癌、                           等，一定程度上提高了患者的生存率，但较重的不
                肾细胞癌、前列腺癌等，并通过小鼠实验证实小鼠                            良反应和不可避免的肿瘤耐药等问题仍待进一步
                肿瘤中表达的PD⁃L1增加了肿瘤反应性T细胞的凋                          解决  ［20-21］ 。近年来，免疫治疗逐渐在晚期 NSCLC 的
                亡，促进了体内肿瘤的生长。这表明PD⁃1/PD⁃L1通                       治疗中占据重要地位。
                路是肿瘤免疫逃逸的潜在机制，肿瘤细胞可通过上                            3.1.1 单药治疗
                调自身PD⁃L1的表达来逃避免疫监视。恶性肿瘤细                              Pembrolizumab是针对PD⁃1的人源化IgG4单克
                胞可通过两种机制表达 PD⁃L1：一是先天性免疫抵                         隆抗体。Ⅰb 期临床研究 KEYNOTE⁃001 首次评估
                抗，即某些肿瘤中，组成型致癌信号转导直接上调                            了 Pembrolizumab 治疗晚期 NSCLC 的有效性和安
                所有肿瘤细胞上的PD⁃L1表达，属于遗传事件，与炎                         全性，并发现其在 PD⁃L1 表达升高的患者中疗效更
                症刺激无关；二是适应性免疫抵抗，即抗肿瘤免疫                            好 ［22］ 。2019 年美国临床肿瘤学会（American Society
                应答所产生的炎症信号（如干扰素γ）诱导的 PD⁃L1                        of Clinical Oncology，ASCO）会议上公布了该研究的
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