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第41卷第8期                            胡颖超，杨    硕. 细胞焦亡的研究进展［J］.
                  2021年8月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（08）：1245-1251                      ·1247 ·


                4.1  GSDMA                                            GSDMD 与炎症性肠病：有研究显示，肠道上皮
                    人源 GSDMA 的表达范围较为广泛，在皮肤、                       细胞发生 GSDMD 激活介导的细胞焦亡，阻碍了病
                食道、胃、乳腺和脐带的上皮细胞中均有表达，而                            原菌对肠道的侵袭，并通过释放 IL⁃18 促进上皮细
                鼠源GSDMA 3个亚类的表达分布也略有区别，其中                         胞修复、肠道黏膜免疫和抗菌肽的形成，进而起到保
                GSDMA1 主要表达在毛囊和胃；GSDMA2 主要表达                      护肠道的作用 。也有报道，结肠巨噬细胞中的GS⁃
                                                                              ［23］
                在胃；GSDMA3主要表达在皮肤。                                 DMD可抑制cGAS⁃STING信号通路激活介导的炎症
                    已发现鼠源GSDMA3共有9个自发突变与小鼠                        反应，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎症状 。
                                                                                                        ［24］
                严重的皮肤炎症和皮肤干细胞耗竭相关 。另有报                                GSDMD与动脉粥样硬化：血脂异常和炎性环境
                                                   ［6］
                道，GSDMA3 突变小鼠的乳腺发育也存在缺陷                   ［16］ 。  中的炎症介质能够触发内皮细胞 Caspase⁃1 依赖的
                在人类中，GSDMA的单核苷酸多态性（SNP）与哮喘                        炎症小体激活，引发细胞焦亡，进而扩大炎症反应
                有关，但GSDMA促成哮喘的机制仍不清楚 。                            造成血管损伤。另外，内皮细胞炎性死亡引起血管
                                                     ［17］
                4.2  GSDMB                                        收缩反应受损，并通过诱导血管黏附分子的产生进
                                                                                  ［25］
                    GSDMB在食道、皮肤、胃、肝脏和结肠上皮中都                       一步促进血管炎症 。
                有表达。研究表明，GSDMB 与克罗恩病、溃疡性结                             GSDMD 与自身炎症性疾病：GSDMD 介导的细
                肠炎和哮喘的发病存在相关性               ［18］ 。GSDMB 在多种       胞焦亡在驱动家族性地中海热（familial Mediterra⁃
                人类肿瘤组织中高表达，包括乳腺癌、胃癌、肝癌、                           nean fever，FMF）的发病中起着至关重要的作用。
                结肠癌、子宫癌、食道癌、胃癌和宫颈癌以及衍生的                           研究者发现GSDMD基因的缺失完全抵抗了FMF模
                肿瘤细胞系等，提示GSDMB 在肿瘤发生、进展和转                         型小鼠的发病      ［26］ 。最近有报道，GSDMD驱动的细胞
                移中发挥重要作用 。                                        焦亡参与新生儿发病多系统炎性疾病（neonatal⁃on⁃
                                ［19］
                4.3  GSDMC                                        set multisystem inflammatory disease，NOMID）的 发
                    人源 GSDMC 主要表达在食道、胃、肠、气管、脾                     病，GSDMD 的缺失能够改善 NOMID 小鼠的炎症表
                脏、膀胱和皮肤等组织器官，鼠源GSDMC 主要在皮                         型 。
                                                                    ［27］
                肤、食道、肠道、胃、膀胱等部位分布。                                    GSDMD与神经退行性疾病：细胞焦亡及其介导
                    研究显示皮肤角质形成细胞中 GSDMC 的表                        的炎症反应，通过不同方式广泛参与神经系统疾病
                达在紫外线照射引起的皮肤损伤过程发挥重要作                             发生发展，抑制Caspase⁃1介导的细胞焦亡具有神经
                用 ［20］ 。另外，GSDMC 上调表达也是预测肺腺癌预                     元保护和认知保护功能            ［28］ 。研究表明细胞焦亡可
                后不良的重要指标         ［21］ 。然而，最近 Hou 等   ［22］ 报道抗     通过促进 IL⁃1β的分泌来增强炎症反应，进而破坏
                生素类化疗药物能够促进 GSDMC 的剪切激活进而                         神经元，引起帕金森病（PD）的发生              ［29］ 。细胞焦亡与
                诱导肿瘤细胞焦亡发生。                                       阿尔茨海默症（AD）发生也密切相关，具有 AD症状
                4.4  GSDMD                                        的 APPswe/PS1dE9转基因小鼠大脑中NLRP1表达上
                    GSDMD 在人和哺乳动物的不同组织和细胞中                        调，体外培养的皮质神经元在淀粉样β蛋白刺激下引
                广谱表达，其中人源 GSDMD 在免疫细胞表达丰度                         发 NLRP1 介导的 Caspase⁃1 依赖性细胞焦亡 。另
                                                                                                         ［30］
                最高，鼠源 GSDMD 主要分布在免疫细胞和肠道上                         外，研究发现，焦亡蛋白GSDMD在外周髓系细胞中控
                                                                                                           ［31］
                皮细胞。GSDMD 介导的细胞焦亡有助于机体清除                          制免疫激活过程，从而促进多发性硬化症的发生 。
                病原，促进损伤修复，维持稳态，但另一方面，不受                           4.5  GSDME
                控制的细胞焦亡能够造成组织病理损伤，与多种疾                                GSDME在人的胎盘、大脑、心脏、肾脏、耳蜗、肠
                病，如脓毒血症、炎症性肠病、动脉粥样硬化以及自                           中均有表达，在小鼠中主要分布在脾脏、肾脏、大
                身炎症性疾病等的发生密切相关。                                   肠、小肠、睾丸、胃等器官。
                    GSDMD与脓毒血症：病原微生物感染能够激活                            GSDME 与人类听力损失相关，此外 GSDME 与
                炎性 Caspase⁃1/4/5/11，启动 GSDMD 依赖的经典和               肿瘤的关系也非常密切，研究显示 GSDME 敲低后
                非经典途径细胞焦亡，促使炎症介质的释放，进而                            肿瘤细胞生长、侵袭增加            ［32］ 。在黑色素瘤细胞中，
                扩大炎症反应。研究表明GSDMD 基因敲除小鼠能                          GSDME缺失增加了细胞对依托泊苷的抗性，提示GS⁃
                                                                                                          ［33］
                够明显抵抗病原菌感染引起的炎症因子风暴，延长                            DME促进黑色素瘤细胞对化疗药物的敏感性 。然
                        ［7］
                生存时间 。                                            而，最近报道显示来自杀伤细胞的颗粒酶 B 能够切
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