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第41卷第8期 胡颖超，杨 硕. 细胞焦亡的研究进展［J］.
2021年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（08）：1245-1251 ·1249 ·

［48］
活受到多种因素调控。有报道转录因子 IRF2 通过 抑制细胞焦亡的发生 。
直接结合 GSDMD 启动子区域内的调节元件控制
9 总 结
GSDMD 的转录表达 ［46］ 。Kang等 ［47］ 发现谷胱甘肽过
氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4）降低脂 细胞焦亡作为近年来新发现的细胞炎性死亡
质氧化进而限制 GSDMD N 端的胞膜定位从而负调 方式，越来越多地被认识到在炎症性疾病中发挥重
控GSDMD 介导的细胞焦亡。Fitzgerald 课题组发现 要作用。本文阐述了细胞焦亡的特征和目前已知
三羧酸循环中间代谢产物富马酸能够在 Cys191 位 的核心分子调控机制，并概述了其在各炎症疾病中
点（小鼠 Cys192 位点）琥珀酰化 GSDMD，进而阻止 的作用和影响，以及以其为靶标的治疗策略。关于
GSDMD N端片段的寡聚激活 ［48］ 。另外，细胞能够通 细胞焦亡的研究目前仍然有很多悬而未决的问题，

过转运必需内吞体复合体Ⅲ（Endosomal sorting com⁃ 例如，在疾病状态下细胞死亡很可能是以多种方式
plex required for transport⁃Ⅲ，ESCRT⁃Ⅲ）依赖的胞吐 并存的，而炎症小体与 Caspase 等蛋白的激活也并
作用清除细胞焦亡形成的破裂胞膜，实现胞膜孔洞 不一定全部引起焦亡，如何准确地区分与鉴别不同
的修复 ［49］ 。鉴于 GSDMD 在炎症疾病中的重要作 的细胞死亡类型？这需要开发新的鉴别方法。此
用，深入了解其分子调控机制，对我们更好地掌握 外，作为关键的焦亡执行分子，对GSDMD 蛋白本身
炎症疾病发生规律，进而开发干预炎症疾病的新方 的分子调节机制研究并不多，除了上游炎症小体和
法具有重要意义。 Caspase蛋白外，是否存在其他的效应靶点仍有待发
现。
8 抑制细胞焦亡的小分子化合物
［参考文献］
NLRP3炎症小体激活伴随细胞焦亡的发生，通
［1］ HILBI H，CHEN Y，THIRUMALAI K，et al. The interleu⁃
过炎症介质的释放扩大炎症反应，在炎症疾病的发
kin 1beta⁃converting enzyme，caspase 1，is activated dur⁃
生发展中扮演重要角色，因而靶向炎症小体激活和
ing Shigella flexneri⁃induced apoptosis in human mono⁃
细胞焦亡，是炎症疾病的有效治疗策略。 cyte ⁃ derived macrophages［J］. Infect Immun，1997，65
MCC950能够特异性靶向抑制NLRP3炎症小体 （12）：5165-5170
激活，在小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（experi⁃ ［2］ BRENNAN M A，COOKSON B T. Salmonella induces
mental allergic encephalomyelitis，EAE）模 型 、Cryo⁃ macrophage death by caspase⁃1⁃dependent necrosis［J］.
pyrin 相关周期性综合征（Cryopyrin⁃associated peri⁃ Mol Microbiol，2000，38（1）：31-40
odic syndromes，CAPS）模型、PD 模型上能够较大程 ［3］ BOISE L H，COLLINS C M. Salmonella ⁃ induced cell
death：apoptosis，necrosis or programmed cell death?［J］.
度减轻小鼠发病程度 ［50］ 。NLRP3 抑制剂 CY⁃09 对
Trends Microbiol，2001，9（2）：64-67
NLRP3 驱动的小鼠疾病模型（如 T2D 和 CAPS）具有
［4］ KAYAGAKI N，WARMING S，LAMKANFI M，et al. Non⁃
显著的治疗作用 ［51］ 。Caspase⁃1的抑制剂VX⁃765能
canonical inflammasome activation targets caspase ⁃ 11
够抑制血管平滑肌焦亡从而限制动脉粥样硬化的
［J］. Nature，2011，479（7371）：117-121
病程，另外，VX⁃765 在小鼠 EAE 模型上具有很好疗 ［5］ SHI J，ZHAO Y，WANG Y，et al. Inflammatory caspases
效 ［52］ 。GSDMD 介导的细胞焦亡途径与人类炎症疾 are innate immune receptors for intracellular LPS［J］. Na⁃
病的发展密切相关，筛选设计特异性靶向 GSDMD ture，2014，514（7521）：187-192
的小分子抑制剂能够阻止炎症疾病的发生。有报 ［6］ SHI J，ZHAO Y，WANG K，et al. Cleavage of GSDMD by
inflammatory caspases determines pyroptotic cell death
道，磺酰胺类药物 NSA 能够直接结合修饰 GSDMD
［J］. Nature，2015，526（7575）：660-665
C191位点，抑制其成孔活性，从而抑制细胞焦亡，在
［7］ KAYAGAKI N，STOWE I B，LEE B L，et al. Caspase⁃11
LPS诱导的小鼠脓毒血症中具有很好的疗效 ［53］ 。最
cleaves gasdermin D for non⁃canonical inflammasome sig⁃
近发现用于治疗酒精成瘾的药物双硫仑在人和小
nalling［J］. Nature，2015，526（7575）：666-671
鼠细胞中能够有效抑制 GSDMD 孔的形成，可接受
［8］ HE W T，WAN H，HU L，et al. Gasdermin D is an execu⁃
剂量给药的双硫仑能够抑制LPS诱导的小鼠脓毒症 tor of pyroptosis and required for interleukin⁃1β secretion
死亡 ［54］ 。有报道，三羧酸循环中间体富马酸酯能够 ［J］. Cell Res，2015，25（12）：1285-1298
将 GSDMD 中的半胱氨酸琥珀酰化，阻止其与半胱 ［9］ WANG Y，GAO W，SHI X，et al. Chemotherapy drugs in⁃
氨酸蛋白酶的相互作用以及随后的加工活化，从而 duce pyroptosis through caspase⁃3 cleavage of a gasder⁃