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第41卷第8期
               ·1248 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年8月


              割激活 GSDME 诱导肿瘤细胞焦亡进而抑制肿瘤发                         和某些寄生虫能够激活 NLRP1 炎症小体。最近新
                ［34］
              生 。                                               的研究表明，炭疽致死毒素和人鼻病毒的3C蛋白酶
              4.6  DFNB59                                       能够诱导 NLRP1 通过 N 端介导的蛋白酶体降解完
                  人源和鼠源 DFNB59 主要分布在耳蜗、听觉神                      成炎症小体组装和下游活化             ［38-39］ 。
              经元细胞体，此外，人源DFNB59在睾丸也有表达。                              Pyrin炎症小体：当细胞受到细菌毒素如艰难梭
                  在人类中，DFNB59 的突变与非综合征性感觉                       菌毒素TcdB的刺激后，Pyrin蛋白发生去磷酸化，进
              神经性听力损失有关。DFNB59缺失小鼠的耳蜗感                          而募集ASC、Caspase⁃1、诱导Pyrin炎症小体激活 。
                                                                                                           ［40］
              觉毛细胞和听觉神经元极易受到噪音的伤害。研                             5.1.2 非经典炎症小体
              究发现，DFNB59 能够调控过氧化物酶体的抗氧化                              大肠杆菌、柠檬酸杆菌等革兰阴性菌的 LPS 能
                                                      ［35］
              活性进而保护听觉系统免受噪声引起的损害 。                             够直接结合并激活宿主免疫细胞胞浆受体Caspase⁃
                                                                4/5/11，促进GSDMD 剪切激活从而引发非经典途径
              5  细胞焦亡激活机制
                                                                的细胞焦亡。
              5.1  炎症小体激活的焦亡                                    5.2  非炎症小体激活的焦亡
                  在病原微生物入侵或内部损伤因子作用下，机                               研究发现化疗药物引起肿瘤细胞 Caspase⁃3 的
              体固有免疫系统启动炎症小体的组装激活。作为                             激活，活化的 Caspase⁃3 能够在 Asp270 位点剪切
                                                                       ［9］
              炎症小体激活的下游事件，GSDMD分子介导的细胞                          GSDME 。还有研究发现耶尔森菌感染抑制TAK1活
              焦亡进一步扩大炎症反应，增强宿主防御能力，但另                           性，从而引起 Caspase⁃8 对 GSDMD 的剪切激活            ［10，41］ 。
              一方面，过强的炎症反应能够造成机体多器官损伤。                           2020年洪明奇团队发现活化的Caspase⁃8在D365处
              5.1.1 经典炎症小体                                      剪切 GSDMC 诱导肿瘤细胞焦亡的发生               ［22］ 。除了凋
                  根据炎症小体核心蛋白的不同，目前鉴别的经                          亡 Caspase 介导细胞焦亡以外，中性粒细胞中的丝
              典炎症小体主要包括NLRP3、NLRC4、AIM2、NLRP1、                  氨酸蛋白酶ELANE能够以不依赖Caspase⁃1/11的方
              Pyrin炎症小体等。                                       式在半胱氨酸268位切割激活GSDMD，引发中性粒
                  NLRP3炎症小体：NLRP3炎症小体激活物包括                      细胞焦亡     ［11］ 。细胞毒性淋巴细胞中的颗粒酶 Gran⁃
              细菌表面蛋白、真菌毒力蛋白、病毒核酸等病原相                            zyme A 能够水解肿瘤细胞中的GSDMB引发细胞焦
                                                                  ［42］
              关分子模式（PAMP）或尿酸钠（MSU）、二氧化硅、β                       亡 。另外，NK细胞和CTL中的颗粒酶Granzyme B
                                                                                                     ［34］
              淀粉样蛋白等损伤相关分子模式（DAMP）。NLRP3                        能够直接切割GSDME，诱导肿瘤细胞焦亡 。总之，
              炎症小体激活机制包括 K 外流、活性氧（ROS）产生                        非炎症小体激活机制在细胞焦亡过程扮演的角色
                                     +
              和溶酶体破裂等，最近研究表明NLRP3在反面高尔                          被越来越多的研究发现和揭示。
              基体网（trans Golgi network，TGN）和微管组织中心
                                                                6  Gasdermin孔洞形成机制
             （microtubule organizing centers，MTOC）的募集定位
              对于NLRP3炎症小体的激活是必需的 。                                   根据解析的GSDMA3和GSDMD结构，GSDMA3
                                                ［36］
                  NLRC4炎症小体：现有研究表明，伤寒沙门菌、                       和GSDMD N端结构具有可变性，C端主要由结构稳
              弗氏志贺菌、嗜肺军团菌等感染可激活宿主细胞                             定的α螺旋构成。C 端与 N 端通过两个疏水界面紧
              NLRC4 炎症小体。NLRC4 激活的方式是细菌通过                       密结合，因而限制了N端的功能活性                 ［43］ 。在GSDMs
              功能性细菌Ⅲ型分泌系统（type Ⅲ secretion system，              自抑制状态解除后，GSDM 发生构象变化，形成四
                                                                                        NT
              T3SS）将鞭毛蛋白或毒力蛋白 PrgJ 导入宿主细胞，                      链双亲性β片层结构，该结构从 N 端片段核心球状

                                                                                                       NT
              NAIP蛋白在接受细菌配体作用后活化，促进NLRC4                        折叠中延伸产生3个寡聚界面，随后GSDM 片段寡
              寡聚和炎症小体的组装活化。                                     聚，并结合胞膜形成插入膜中的β桶结构，继而引起
                  AIM2炎症小体：研究显示，结核分枝杆菌、弗朗                       胞膜肿胀破裂，诱发细胞炎性死亡                  ［44］ 。最近有报

              西斯菌等胞内寄生菌，以及乙肝病毒、肠道病毒 71                          道，Caspase⁃1/11自发水解激活产生的p10亚基对于
                                                                                          ［45］
             （EV71）等病毒感染能够激活 AIM2 炎症小体，继而                       GSDMD的识别剪切是必要的 。
              引发GSDMD 调控的细胞焦亡，促进炎症介质释放，
                                                                7 细胞焦亡的分子调控
                          ［37］
              扩大炎症反应 。
                  NLRP1 炎症小体：炭疽致死毒素、胞壁酰二肽                            细胞焦亡的关键执行分子 GSDMD 的表达和激
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